Efeitos do genótipo na conectividade do estado de repouso durante a administração de metanfetamina (MATAAR)

Esta proposta determinará o efeito de um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) sinônimo de variante comum (CV) do gene para o receptor 1 associado à amina humana (TAAR1) na resposta neural e comportamental de indivíduos com transtorno de uso de metanfetamina (MA) ( MUD) e indivíduos de controle saudáveis ​​para administração aguda de MA. O SNP (rs8192620 em humanos [GRCh38.p7] o cromossomo 6 em 132.645.140 pb em htaar1, frequência alélica 22%) resulta de uma mudança de adenina para guanina em um códon de valina no aminoácido 288 (v288v). MA é um potente agonista no receptor TAAR1, além de suas ações no transportador de dopamina e no transportador de monoamina vesicular. Em roedores, uma diminuição na expressão de TAAR1 ou receptor TAAR1 não funcional está associada a um aumento na sinalização de dopamina (DA) estriatal.

A premissa científica deste projeto é baseada em 1) descobertas preliminares que suportam um modelo de que o CV altera o RSFC do estriado, uma região terminal dopaminérgica e o comportamento associado no MUD crônico, 2) relatórios publicados que delineiam o efeito do TAAR1 no DA sinalização e 3) evidência pré-clínica de que TAAR1 influencia a sensibilidade aos efeitos recompensadores e aversivos de MA.

Além disso, esta proposta abordará questões que têm implicações importantes para a compreensão e tratamento de pacientes com MUD, uma vez que o receptor TAAR1 está implicado na autoadministração de MA. Como um alelo do gene murino TAAR1 associado a um receptor inativo leva ao aumento da ingestão de MA em homozigotos, é extremamente importante estudar a viabilidade de explorar a variante humana htaar1.

Os investigadores propõem um modelo baseado nesta premissa que faz previsões testáveis ​​sobre a interação do CV com administração crônica e aguda de MA em MUD. Os dados preliminares dos investigadores mostram que o CV causa superexpressão de TAAR1 em cultura de células. A estimulação do receptor TAAR1 diminui a sinalização dopaminérgica nas redes mesocorticolímbica e corticoestriatal. Os pesquisadores propõem que esse efeito em conjunto com o uso crônico de MA causa neuroadaptações que resultam no aumento do RSFC estriato e corticolímbico, bem como no aumento do desejo por drogas observado em indivíduos MUD com o CV. Os investigadores podem testar indiretamente a hipótese de diminuição da liberação de DA devido à sempre expressão via administração de MA. O efeito da administração aguda de MA em RSFC em humanos não é conhecido, mas a administração aguda de S-anfetamina e metilfenidato reduz RSFC em atribuição de saliência e redes de modo padrão presumivelmente por meio de liberação aumentada de DA. A estimulação de TAAR1 superexpresso deve atenuar esse efeito em indivíduos portadores de CV em comparação com WT. Não há relatos publicados sobre os efeitos neurais da interação entre a administração aguda ou crônica de MA e o genótipo htaar1 em humanos, portanto, esta proposta representa uma oportunidade única para determinar se a resposta RSFC à administração aguda de MA em humanos é mediada pelo genótipo.