メタンフェタミン投与中の安静状態の接続性に対する遺伝子型の影響 (MATAAR)
メタンフェタミン (MA) への中毒は、米国では深刻な健康問題です。 現在、MA 依存症に対する医学的に承認された治療法はありません。 MA が脳にどのように影響するかを理解し、最終的に MA 中毒に対する医学的介入を開発するには、さらなる研究が必要です。 この研究の目的は、微量アミン関連受容体 1 (TAAR1) と呼ばれる脳内の受容体を調査することにより、MA の使用が脳にどのように影響するかについてさらに学ぶことです。 研究者は、特定のバージョンの脳受容体を持つ個人が、MA を与えられたときに異なる反応を示すかどうかを調べたいと考えています。 TAAR1受容体には、一塩基多型による2つの一般的な遺伝的変異があります。 これらは、野生型 (WT) と一般的なバリアント (CV) です。 予備研究では、これらのバリアントが MA 使用障害 (MUD) を持つ個人の脳に異なる接続性 (安静時機能的接続性または RSFC) を生成することが示されており、具体的には CV 遺伝子型を持つ個人は WT よりも低い RSFC を示すことが示されています。 この研究では、MA は、MA 使用障害のある個人と健常対照者に投与されます。
- CV 対 WT 遺伝子型が RSFC に及ぼす影響と、慢性 MUD および健康なコントロールを持つ個人の渇望を決定します。
- 急性メタンフェタミンまたはプラセボ投与が、MUD および健常対照者における RSFC、渇望、認知制御、注意および主観的経験に対する CV 対 WT 遺伝子型の相互作用に及ぼす影響を決定します。
調査の概要
詳細な説明
この提案は、メタンフェタミン（MA）使用障害を持つ被験者の神経および行動反応に対する、ヒト微量アミン関連受容体1（TAAR1）の遺伝子の共通バリアント（CV）同義一塩基多型（SNP）の影響を決定します（ MUD) および急性 MA 投与を受けた健康な対照被験者。 SNP (ヒトの rs8192620 [GRCh38.p7] htaar1 の 132,645,140 bp の染色体 6、対立遺伝子頻度 22%) は、アミノ酸 288 のバリン コドン (v288v) のアデニンからグアニンへの変化に起因します。 MA は、ドーパミン輸送体および小胞モノアミン輸送体での作用に加えて、TAAR1 受容体での強力なアゴニストです。 げっ歯類では、TAAR1 発現または非機能的 TAAR1 受容体の減少は、線条体ドーパミン (DA) シグナル伝達の増加と関連しています。
このプロジェクトの科学的前提は、1) CV が線条体の RSFC、ドーパミン作動性終末領域、および慢性 MUD における関連する行動を変化させるというモデルを支持する予備的調査結果、2) DA に対する TAAR1 の影響を説明する公表されたレポートに基づいています。シグナル伝達および 3) TAAR1 が MA の報酬および嫌悪効果に対する感受性に影響を与えるという前臨床的証拠。
さらに、この提案は、TAAR1受容体がMAの自己投与に関与しているため、MUD患者の理解と治療に重要な意味を持つ問題に対処します。 不活性受容体に関連するマウス TAAR1 遺伝子の対立遺伝子は、ホモ接合体の MA 摂取量の増加につながるため、ヒトバリアント htaar1 を利用する可能性を研究することは非常に重要です。
研究者らは、CV と MUD の慢性および急性 MA 投与との相互作用について検証可能な予測を行う、この前提に基づくモデルを提案しています。 研究者らの予備データは、CV が細胞培養で TAAR1 の過剰発現を引き起こすことを示しています。 TAAR1受容体の刺激は、中皮質辺縁系および皮質線条体ネットワークにおけるドーパミン作動性シグナル伝達を減少させます。 研究者らは、慢性的な MA の使用に関連してこの効果が神経適応を引き起こし、その結果、線条体および皮質辺縁系の RSFC が増加し、CV を有する MUD 被験者で観察される薬物渇望が増加することを提案しています。 研究者は、MA 投与による常時発現による DA 放出の減少の仮説を間接的にテストできます。 ヒトの RSFC に対する MA の急性投与の影響は不明ですが、S-アンフェタミンとメチルフェニデートの急性投与は、おそらく DA 放出の増加を介して、顕著性属性とデフォルト モード ネットワークの RSFC を減少させます。 過剰発現された TAAR1 の刺激は、WT と比較して CV 保有個体におけるこの効果を鈍らせるはずです。 ヒトにおける慢性または急性 MA 投与と htaar1 遺伝子型との間の相互作用の神経への影響に関する公開された報告はないため、この提案は、ヒトにおける急性 MA 投与に対する RSFC 応答が遺伝子型によって媒介されるかどうかを判断するユニークな機会を表しています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health and Science University
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Portland、Oregon、アメリカ、97204
- Portland VA Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
含める基準:
【全団体】
- 18～55歳
- -hTAAR1 V288V遺伝子型のホモ接合性またはヘテロ接合性またはhTAAR1の野生型（スクリーニング訪問「訪問1」で決定）
【覚醒剤使用団体】
- -被験者は、訪問中にメタンフェタミンの尿中薬物スクリーニングが陽性でなければなりません
- メタンフェタミン使用障害の現在の基準を満たす
- -被験者は、少なくとも1年間、少なくとも100mgのメタンフェタミン（処方されていない）を週5日使用している必要があります
- スキャンの日に24時間メタンフェタミンを控える
【健康ボランティア団体】
-レクリエーションまたは処方された覚醒剤への少なくとも1回の暴露
除外基準:
【全団体】
- 覚せい剤に対するアレルギーまたは過去に覚せい剤を服用したことに対する過敏症
- 精神病または気分障害の診断
- 自己申告の閉所恐怖症
- 妊娠中または授乳中の女性
- 勉強の日は酩酊状態
- -臨床的に重要な神経、心血管、内分泌、腎臓、肝臓、または全身性疾患で、安全な参加を危うくしたり、転帰を混乱させたりする可能性があります（C型肝炎、HIV、重度の貧血、または肝疾患を含む）
- 緑内障の病歴
- MRIが禁忌である、または画質を損なう体内の金属
- -覚醒剤、抗精神病薬または抗パーキンソン薬の現在の処方使用
- -14日以内のモノアミンオキシダーゼ阻害剤の使用
- セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、トリプタン、三環系抗うつ剤、フェンタニル、リチウム、トラマドール、トリプトファン、ブスピロン、セントジョーンズワート、インスリン、フェノチアジン、グアネチジン、酸性化・アルカリ化剤、CYP2D6阻害剤、プロトンポンプ阻害剤の使用
【覚醒剤使用団体】
- -研究中の任意の時点での陽性尿薬物スクリーニング（覚醒剤またはマリファナを除く）
- -メタンフェタミン使用障害またはタバコ使用障害を除く、過去5年以内の重度の物質使用障害の病歴
【健康ボランティア団体】
- -タバコ使用障害を除く、過去5年以内の重度の物質使用障害の病歴
- -研究の任意の時点で陽性の尿薬物スクリーニング（マリファナまたは検証された医学的理由を除く）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：診断
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：野生型 (WT) MUD グループ
野生型 (WT) グループ: TAAR1 遺伝子が WT である個体
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訪問2および3で、被験者は各訪問の開始から約1時間後にベースラインMRIスキャンを受け、続いて薬物投与（プラセボまたはMA）が行われ、その1.5時間後に2回目のスキャンが行われます。
研究参加者は、2 つのスキャン日のうちの 1 日にメタンフェタミン塩酸塩の経口投与を受け取り、他のスキャン日に錠剤の形で同じ外観のプラセボを受け取ります。
薬物の種類は、2回の訪問の間で無作為化されます。
参加者は、体重に応じて次の用量のメタンフェタミン塩酸塩を受け取ります。体重が50〜60kgの場合、15mgの用量のメタンフェタミン塩酸塩が投与されます。
同様に、60 ～ 80 kg の場合、20 mg の用量。 80-100 kg、25 mg の用量。および 100+ kg、30 mg の用量。
他の名前：
研究参加者は、2 つのスキャン日のうちの 1 日にメタンフェタミン塩酸塩の経口投与を受け取り、他のスキャン日に錠剤の形で同じ外観のプラセボを受け取ります。
薬物の種類は、2回の訪問の間で無作為化されます。
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実験的：野生型 (WT) 健康なコントロール グループ
野生型 (WT) グループ: TAAR1 遺伝子が WT である個体
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訪問2および3で、被験者は各訪問の開始から約1時間後にベースラインMRIスキャンを受け、続いて薬物投与（プラセボまたはMA）が行われ、その1.5時間後に2回目のスキャンが行われます。
研究参加者は、2 つのスキャン日のうちの 1 日にメタンフェタミン塩酸塩の経口投与を受け取り、他のスキャン日に錠剤の形で同じ外観のプラセボを受け取ります。
薬物の種類は、2回の訪問の間で無作為化されます。
参加者は、体重に応じて次の用量のメタンフェタミン塩酸塩を受け取ります。体重が50〜60kgの場合、15mgの用量のメタンフェタミン塩酸塩が投与されます。
同様に、60 ～ 80 kg の場合、20 mg の用量。 80-100 kg、25 mg の用量。および 100+ kg、30 mg の用量。
他の名前：
研究参加者は、2 つのスキャン日のうちの 1 日にメタンフェタミン塩酸塩の経口投与を受け取り、他のスキャン日に錠剤の形で同じ外観のプラセボを受け取ります。
薬物の種類は、2回の訪問の間で無作為化されます。
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実験的：コモンバリアント (CV) 健常対照群
Common Variant (CV) Group: TAAR1 遺伝子の V288V SNP がヘテロまたはホモ接合である個体
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訪問2および3で、被験者は各訪問の開始から約1時間後にベースラインMRIスキャンを受け、続いて薬物投与（プラセボまたはMA）が行われ、その1.5時間後に2回目のスキャンが行われます。
研究参加者は、2 つのスキャン日のうちの 1 日にメタンフェタミン塩酸塩の経口投与を受け取り、他のスキャン日に錠剤の形で同じ外観のプラセボを受け取ります。
薬物の種類は、2回の訪問の間で無作為化されます。
参加者は、体重に応じて次の用量のメタンフェタミン塩酸塩を受け取ります。体重が50〜60kgの場合、15mgの用量のメタンフェタミン塩酸塩が投与されます。
同様に、60 ～ 80 kg の場合、20 mg の用量。 80-100 kg、25 mg の用量。および 100+ kg、30 mg の用量。
他の名前：
研究参加者は、2 つのスキャン日のうちの 1 日にメタンフェタミン塩酸塩の経口投与を受け取り、他のスキャン日に錠剤の形で同じ外観のプラセボを受け取ります。
薬物の種類は、2回の訪問の間で無作為化されます。
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実験的：共通バリアント (CV) MUD グループ
Common Variant (CV) グループ: TAAR1 遺伝子上の SNP、V288V と呼ばれる、アミノ酸位置 288 にあるバリン コドンに対してヘテロ接合またはホモ接合である個人
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訪問2および3で、被験者は各訪問の開始から約1時間後にベースラインMRIスキャンを受け、続いて薬物投与（プラセボまたはMA）が行われ、その1.5時間後に2回目のスキャンが行われます。
研究参加者は、2 つのスキャン日のうちの 1 日にメタンフェタミン塩酸塩の経口投与を受け取り、他のスキャン日に錠剤の形で同じ外観のプラセボを受け取ります。
薬物の種類は、2回の訪問の間で無作為化されます。
参加者は、体重に応じて次の用量のメタンフェタミン塩酸塩を受け取ります。体重が50〜60kgの場合、15mgの用量のメタンフェタミン塩酸塩が投与されます。
同様に、60 ～ 80 kg の場合、20 mg の用量。 80-100 kg、25 mg の用量。および 100+ kg、30 mg の用量。
他の名前：
研究参加者は、2 つのスキャン日のうちの 1 日にメタンフェタミン塩酸塩の経口投与を受け取り、他のスキャン日に錠剤の形で同じ外観のプラセボを受け取ります。
薬物の種類は、2回の訪問の間で無作為化されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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安静時における機能的接続 磁気共鳴画像法 (MRI)
時間枠：来院 2 および来院 3 での治験薬投与の 1 時間前および投与後 1.5 時間（プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化; 来院 2 と来院 3 の間の休薬期間は少なくとも 3 日であった）
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ピアソン相関係数 (r) を使用して、安静時の皮質線条体および線条体内の機能的接続性を計算しました。
これらの r 値は、z = arctanh(r) = 0.5*ln((1+r)/(1-r)) という変換を使用してフィッシャーの Z スコアに変換されました。
フィッシャーの Z 変換はピアソン相関を線形化し、統計分析を可能にします。
Z スコアは、脳領域間の機能的接続の強さと方向を表します。
Z スコア 0 は、脳領域間の機能的接続性の母集団平均を表します。
Z スコアが大きいほど接続性が強い (活性化または関連性が高いことを示す可能性がある) ことを示し、Z スコアが小さい (負の) 場合は接続性が弱いことを示し、これは同期の低下または脳機能の混乱を示唆している可能性があります。
Z スコアが平均から ±1 標準偏差を上回るか下回る場合は、母集団内の予想される接続性パターンからの顕著な逸脱を示している可能性があります。
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来院 2 および来院 3 での治験薬投与の 1 時間前および投与後 1.5 時間（プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化; 来院 2 と来院 3 の間の休薬期間は少なくとも 3 日であった）
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研究薬の多幸感効果
時間枠：来院2および来院3における治験薬投与の2.5時間前および投与後1～4時間の間（プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化;来院2と来院3の間の休薬期間は少なくとも3日であった）
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モルヒネベンゼドリン群（MBG）スケールは、治験薬の多幸感効果を測定する、正誤項目からなる49項目のアンケートである中毒研究センターインベントリ（ARCI-49）のサブスケールです。
MBG スケールの範囲は 0 ～ 16 で、数字が大きいほど多幸感が高くなります。
アンケートは治験薬投与後の4時間にわたって1時間ごとに実施され、この間の最高スコアが薬剤投与後スコアとみなされる。
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来院2および来院3における治験薬投与の2.5時間前および投与後1～4時間の間（プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化;来院2と来院3の間の休薬期間は少なくとも3日であった）
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覚醒剤渇望アンケート (STCQ) による渇望の評価
時間枠：訪問 2 および訪問 3 での治験薬投与の 2 時間前および 3 時間後 (プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化; 訪問 2 と訪問 3 の間の休薬期間は少なくとも 3 日であった)
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現在のメタンフェタミンへの渇望は、覚せい剤渇望アンケート (STCQ) を使用して評価されました。これは、7 段階スケールを使用する 10 項目の自己申告尺度であり、回答の範囲は 0 (「まったくそう思わない」) から 6 (「非常にそう思う」) です。 ")。
項目 4 と 7 を逆スコアリングした後、10 項目すべての回答を平均することによって複合スコアが計算されました。スコアの範囲は 0 から 6 で、スコアが高いほどメタンフェタミンへの欲求が高いことを表します。
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訪問 2 および訪問 3 での治験薬投与の 2 時間前および 3 時間後 (プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化; 訪問 2 と訪問 3 の間の休薬期間は少なくとも 3 日であった)
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認知機能
時間枠：訪問 2 および訪問 3 での治験薬投与の 2 時間前および 3 時間後 (プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化; 訪問 2 と訪問 3 の間の休薬期間は少なくとも 3 日であった)
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各薬物介入が認知機能にどのような影響を与えるかを測定するために、2 つのコンピューター テストが実施されました。
実施されたテストには、参加者が対象となる数字のシーケンスを検出するよう要求される持続的注意力の 6 分間のテストである高速視覚情報処理タスク (RVIPT) と、精神運動速度と精神運動速度をテストする 2 分間の数字記号置換タスク (DSST) が含まれます。数字と記号のペアとその後に続く数字のリストからなる持続的注意。被験者は各数字に対応する記号をできるだけ早く識別します。
許容時間内での正解数を計測します。
両方のタスクのスコアが高いほど、パフォーマンスが優れていることを示します。
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訪問 2 および訪問 3 での治験薬投与の 2 時間前および 3 時間後 (プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化; 訪問 2 と訪問 3 の間の休薬期間は少なくとも 3 日であった)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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唾液中のメタンフェタミン濃度 (ng/ml)
時間枠：来院 2 および来院 3 での治験薬投与の 2.5 時間前および投与後 3 時間（プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化; 来院 2 と来院 3 の間の休薬期間は少なくとも 3 日であった）
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メタンフェタミンの濃度を検査するために唾液サンプルが採取されました
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来院 2 および来院 3 での治験薬投与の 2.5 時間前および投与後 3 時間（プラセボまたはメタンフェタミンにランダム化; 来院 2 と来院 3 の間の休薬期間は少なくとも 3 日であった）
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：William Hoffman, MD, PhD、Oregon Health and Science University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 17932
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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磁気共鳴画像法 (MRI)の臨床試験
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Germans Trias i Pujol Hospital完了虚血性脳卒中 | 磁気共鳴画像 | 動脈閉塞 | CTSスペイン
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