Účinky genotypu na konektivitu v klidovém stavu během podávání metamfetaminu (MATAAR)

Tento návrh určí účinek společné varianty (CV) synonymního jednonukleotidového polymorfismu (SNP) genu pro lidský receptor 1 se stopami aminů (TAAR1) na nervovou a behaviorální odpověď subjektů s poruchou užívání metamfetaminu (MA) ( MUD) a zdravým kontrolním subjektům akutnímu podávání MA. SNP (rs8192620 na člověku [GRCh38.p7] chromozom 6 na 132 645 140 bp v htaar1, alelická frekvence 22 %) je výsledkem změny adeninu na guanin v kodonu valinu v aminokyselině 288 (v288v). MA je silný agonista na receptoru TAAR1, navíc k jeho působení na dopaminový transportér a vezikulární monoaminový transportér. U hlodavců je pokles exprese TAAR1 nebo nefunkčního receptoru TAAR1 spojen se zvýšením striatální dopaminové (DA) signalizace.

Vědecký předpoklad tohoto projektu je založen na 1) předběžných zjištěních, které podporují model, že CV mění RSFC striata, dopaminergní terminální oblasti, a související chování u chronické MUD, 2) publikované zprávy, které vymezují účinek TAAR1 na DA signalizace a 3) preklinický důkaz, že TAAR1 ovlivňuje citlivost na odměňování a averzivní účinky MA.

Kromě toho se tento návrh bude zabývat otázkami, které mají důležité důsledky pro pochopení a léčbu pacientů s MUD, protože receptor TAAR1 se podílí na samoadministraci MA. Protože alela myšího genu TAAR1 spojená s neaktivním receptorem vede ke zvýšenému příjmu MA u homozygotů, je kriticky důležité studovat proveditelnost využití lidské varianty htaar1.

Vyšetřovatelé navrhují model založený na tomto předpokladu, který umožňuje testovat předpovědi o interakci CV s chronickým a akutním podáváním MA u MUD. Předběžná data výzkumníků ukazují, že CV způsobuje nadměrnou expresi TAAR1 v buněčné kultuře. Stimulace receptoru TAAR1 snižuje dopaminergní signalizaci v mezokortikolimbických a kortikostriatálních sítích. Výzkumníci předpokládají, že tento účinek ve spojení s chronickým užíváním MA způsobuje neuroadaptace, které vedou ke zvýšenému striato- a kortikolimbickému RSFC, jakož i zvýšené touze po drogách pozorované u subjektů s MUD s CV. Vyšetřovatelé mohou nepřímo testovat hypotézu sníženého uvolňování DA v důsledku neustálé exprese prostřednictvím podávání MA. Účinek akutního podávání MA na RSFC u lidí není znám, ale akutní podávání S-amfetaminu a methylfenidátu snižuje RSFC v přisuzování význačnosti a sítích výchozího režimu pravděpodobně prostřednictvím zvýšeného uvolňování DA. Stimulace nadměrně exprimovaného TAAR1 by měla tento účinek ztlumit u jedinců nesoucích CV ve srovnání s WT. Neexistují žádné publikované zprávy o neurálních účincích interakce mezi chronickým nebo akutním podáváním MA a genotypem htaar1 u lidí, proto tento návrh představuje jedinečnou příležitost určit, zda je odpověď RSFC na akutní podávání MA u lidí zprostředkována genotypem.