Effekter af genotype på hviletilstandsforbindelse under metamfetaminadministration (MATAAR)
Afhængighed af metamfetamin (MA) er et alvorligt sundhedsproblem i USA. Lige nu er der ingen medicinsk godkendte behandlinger for MA-afhængighed. Mere forskning er nødvendig for at forstå, hvordan MA påvirker hjernen og til sidst udvikle medicinske interventioner for MA-afhængighed. Formålet med undersøgelsen er at lære mere om, hvordan MA-brug påvirker hjernen ved at undersøge en receptor i hjernen kaldet sporamin-associeret receptor 1 (TAAR1). Efterforskerne håber at finde ud af, om personer med visse versioner af hjernereceptoren reagerer anderledes, når de får MA. TAAR1-receptoren har to fremherskende genetiske variationer på grund af en enkelt nukleotidpolymorfi. Disse er vildtypen (WT) og en almindelig variant (CV). Foreløbige undersøgelser har vist, at disse varianter producerer forskellige tilslutningsmuligheder (hviletilstand funktionel forbindelse eller RSFC) i hjernen hos individer med MA-brugsforstyrrelse (MUD), specifikt at individer med CV genotypen udviser lavere RSFC end WT. I denne undersøgelse vil MA blive administreret til personer med MA-brugsforstyrrelse og sunde kontroller for at:
- Bestem indflydelsen af CV vs. WT genotype på RSFC og trang hos personer med kronisk MUD og sunde kontroller.
- Bestem effekten af akut metamfetamin eller placeboadministration på interaktionen mellem CV og WT-genotype på RSFC, trang, kognitiv kontrol, opmærksomhed og subjektiv oplevelse i MUD og sunde kontroller.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Dette forslag vil bestemme effekten af en fælles variant (CV) synonym enkelt nukleotid polymorfi (SNP) af genet for den humane sporamin-associerede receptor 1 (TAAR1) på den neurale og adfærdsmæssige respons hos personer med metamfetamin (MA) brugsforstyrrelse ( MUD) og raske kontrolpersoner til akut MA-administration. SNP (rs8192620 på mennesker [GRCh38.p7] kromosom 6 ved 132.645.140 bp i htaar1, allelfrekvens 22 %) skyldes en ændring af adenin til guanin i en valinkodon ved aminosyre 288 (v288v). MA er en potent agonist ved TAAR1-receptoren, ud over dens virkninger på dopamintransportøren og den vesikulære monoamintransporter. Hos gnavere er et fald i TAAR1-ekspression eller ikke-funktionel TAAR1-receptor forbundet med en stigning i striatal dopamin (DA) signalering.
Den videnskabelige forudsætning for dette projekt er baseret på 1) foreløbige resultater, der understøtter en model om, at CV'et ændrer RSFC af striatum, en dopaminerg terminal region og associeret adfærd i kronisk MUD, 2) offentliggjorte rapporter, der afgrænser effekten af TAAR1 på DA signalering og 3) præklinisk evidens for, at TAAR1 påvirker følsomheden over for belønnende og aversive virkninger af MA.
Ydermere vil dette forslag behandle spørgsmål, der har vigtige implikationer for forståelse og behandling af patienter med MUD, da TAAR1-receptoren er impliceret i MA-selvadministration. Da en allel af det murine TAAR1-gen forbundet med en inaktiv receptor fører til øget MA-indtag i homozygoter, er det kritisk vigtigt at undersøge muligheden for at udnytte human variant htaar1.
Efterforskerne foreslår en model baseret på denne præmis, der giver testbare forudsigelser om interaktionen af CV'et med kronisk og akut MA-administration i MUD. Efterforskernes foreløbige data viser, at CV'et forårsager overekspression af TAAR1 i cellekultur. Stimulering af TAAR1-receptoren nedsætter dopaminerg signalering i mesocorticolimbiske og kortikostriatale netværk. Efterforskerne foreslår, at denne effekt i forbindelse med kronisk MA-brug forårsager neuroadaptationer, der resulterer i den øgede striato- og corticolimbic RSFC samt øget lægemiddeltrang observeret hos MUD-personer med CV. Efterforskerne kan indirekte teste hypotesen om nedsat DA-frigivelse på grund af evig ekspression via MA-administration. Effekten af akut MA-administration på RSFC hos mennesker er ikke kendt, men akut administration af S-amfetamin og methylphenidat reducerer RSFC i salience-tilskrivning og default mode-netværk, formentlig via øget DA-frigivelse. Stimulering af overudtrykt TAAR1 bør sløve denne effekt hos CV-bærende individer sammenlignet med WT. Der er ingen offentliggjorte rapporter om neurale virkninger af interaktionen mellem enten kronisk eller akut MA-administration og htaar1-genotype hos mennesker, derfor repræsenterer dette forslag en unik mulighed for at bestemme, om RSFC-responset på akut MA-administration hos mennesker er medieret af genotype.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239
- Oregon Health and Science University
-
Portland, Oregon, Forenede Stater, 97204
- Portland VA Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Kriterier for inklusion:
[Alle grupper]
- 18 til 55 år
- Homozygot eller heterozygot for hTAAR1 V288V genotypen eller vildtype for hTAAR1 (bestemt under screeningsbesøg "Besøg 1")
[Meth use group]
- Forsøgspersoner skal have en positiv urinmedicinsk screening for metamfetamin under besøg et
- Opfylder gældende kriterier for metamfetaminbrugsforstyrrelse
- Forsøgspersoner skal have brugt mindst 100 mg metamfetamin (ikke ordineret), 5 dage om ugen i mindst et år
- Afholdende fra metamfetamin i 24 timer på dage med scanninger
[Sund frivillig gruppe]
- Mindst én eksponering for et stimulans, enten rekreativt eller ordineret
Kriterier for udelukkelse:
[Alle grupper]
- Allergi over for stimulanser eller overfølsomhed over for tidligere at tage et stimulans
- Diagnose af en psykotisk eller stemningslidelse
- Selvrapporteret klaustrofobi
- Kvinder, der er gravide eller ammer
- Beruset på studiedage
- Klinisk signifikant neurologisk, kardiovaskulær, endokrin, nyre-, lever- eller systemisk sygdom, der kan kompromittere sikker deltagelse eller forvirre resultater (herunder hepatitis C, HIV, svær anæmi eller leversygdom)
- Historien om glaukom
- Metal i kroppen, som er kontraindiceret til MRI eller ville kompromittere billedkvaliteten
- Nuværende receptpligtig brug af stimulanser, antipsykotiske lægemidler eller anti-Parkinson lægemidler
- Anvendelse af monoaminoxidasehæmmere inden for 14 dage
- Anvendelse af serotoningenoptagelseshæmmere, serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere, triptaner, tricykliske antidepressiva, Fentanyl, lithium, tramadol, tryptofan, buspiron, perikon, insulin, phenothiaziner, guanethidin, forsurende midler/alCY-inhibitorer, pumpeinhibitorer, syrehæmmende midler, CYP-inhibitorer.
[Meth use group]
- Positiv urinmedicinsk screening på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen (undtagen meth eller marihuana)
- Anamnese med alvorlige stofmisbrugsforstyrrelser inden for de sidste 5 år, undtagen metamfetaminbrugsforstyrrelser eller tobaksforstyrrelser
[Sund frivillig gruppe]
- Anamnese med alvorlige stofmisbrugsforstyrrelser inden for de sidste 5 år undtagen tobaksforstyrrelser
- Positiv urinmedicinsk screening på ethvert tidspunkt i undersøgelsen (undtagen for marihuana eller af bekræftede medicinske årsager)
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Wild Type (WT) MUD gruppe
Vildtype (WT) gruppe: individer, der er WT for TAAR1-genet
|
Ved besøg 2 og 3 vil forsøgspersonerne gennemgå en baseline MR-scanning cirka 1 time efter starten af hvert besøg efterfulgt af lægemiddeladministration (placebo eller MA) og en anden scanning 1,5 time efter dette.
Undersøgelsesdeltagere vil modtage en oral dosis metamfetaminhydrochlorid på den ene af to scanningsdage og en placebo, der ser identisk ud i tabletform på den anden scanningsdag.
Lægemiddeltypen vil blive randomiseret mellem de to besøg.
Deltagerne vil modtage følgende doser metamfetaminhydrochlorid i overensstemmelse med deres vægt: Hvis vægten er mellem 50-60 kg, vil der blive indgivet en dosis på 15 mg metamfetaminhydrochlorid.
Tilsvarende, for 60-80 kg, 20 mg dosis; 80-100 kg, 25 mg dosis; og 100+ kg, 30 mg dosis.
Andre navne:
Undersøgelsesdeltagere vil modtage en oral dosis metamfetaminhydrochlorid på den ene af to scanningsdage og en placebo, der ser identisk ud i tabletform på den anden scanningsdag.
Lægemiddeltypen vil blive randomiseret mellem de to besøg.
|
|
Eksperimentel: Vildtype (WT) Sund kontrolgruppe
Vildtype (WT) gruppe: individer, der er WT for TAAR1-genet
|
Ved besøg 2 og 3 vil forsøgspersonerne gennemgå en baseline MR-scanning cirka 1 time efter starten af hvert besøg efterfulgt af lægemiddeladministration (placebo eller MA) og en anden scanning 1,5 time efter dette.
Undersøgelsesdeltagere vil modtage en oral dosis metamfetaminhydrochlorid på den ene af to scanningsdage og en placebo, der ser identisk ud i tabletform på den anden scanningsdag.
Lægemiddeltypen vil blive randomiseret mellem de to besøg.
Deltagerne vil modtage følgende doser metamfetaminhydrochlorid i overensstemmelse med deres vægt: Hvis vægten er mellem 50-60 kg, vil der blive indgivet en dosis på 15 mg metamfetaminhydrochlorid.
Tilsvarende, for 60-80 kg, 20 mg dosis; 80-100 kg, 25 mg dosis; og 100+ kg, 30 mg dosis.
Andre navne:
Undersøgelsesdeltagere vil modtage en oral dosis metamfetaminhydrochlorid på den ene af to scanningsdage og en placebo, der ser identisk ud i tabletform på den anden scanningsdag.
Lægemiddeltypen vil blive randomiseret mellem de to besøg.
|
|
Eksperimentel: Fælles variant (CV) Sund kontrolgruppe
Common Variant (CV) Gruppe: individer, der er hetero- eller homozygote for V288V SNP på TAAR1-genet
|
Ved besøg 2 og 3 vil forsøgspersonerne gennemgå en baseline MR-scanning cirka 1 time efter starten af hvert besøg efterfulgt af lægemiddeladministration (placebo eller MA) og en anden scanning 1,5 time efter dette.
Undersøgelsesdeltagere vil modtage en oral dosis metamfetaminhydrochlorid på den ene af to scanningsdage og en placebo, der ser identisk ud i tabletform på den anden scanningsdag.
Lægemiddeltypen vil blive randomiseret mellem de to besøg.
Deltagerne vil modtage følgende doser metamfetaminhydrochlorid i overensstemmelse med deres vægt: Hvis vægten er mellem 50-60 kg, vil der blive indgivet en dosis på 15 mg metamfetaminhydrochlorid.
Tilsvarende, for 60-80 kg, 20 mg dosis; 80-100 kg, 25 mg dosis; og 100+ kg, 30 mg dosis.
Andre navne:
Undersøgelsesdeltagere vil modtage en oral dosis metamfetaminhydrochlorid på den ene af to scanningsdage og en placebo, der ser identisk ud i tabletform på den anden scanningsdag.
Lægemiddeltypen vil blive randomiseret mellem de to besøg.
|
|
Eksperimentel: Fælles variant (CV) MUD-gruppe
Fælles variant (CV) gruppe: individer, der er hetero- eller homozygote for valinkodonen, der forekommer i aminosyreposition 288, betegnet V288V, SNP på TAAR1-genet
|
Ved besøg 2 og 3 vil forsøgspersonerne gennemgå en baseline MR-scanning cirka 1 time efter starten af hvert besøg efterfulgt af lægemiddeladministration (placebo eller MA) og en anden scanning 1,5 time efter dette.
Undersøgelsesdeltagere vil modtage en oral dosis metamfetaminhydrochlorid på den ene af to scanningsdage og en placebo, der ser identisk ud i tabletform på den anden scanningsdag.
Lægemiddeltypen vil blive randomiseret mellem de to besøg.
Deltagerne vil modtage følgende doser metamfetaminhydrochlorid i overensstemmelse med deres vægt: Hvis vægten er mellem 50-60 kg, vil der blive indgivet en dosis på 15 mg metamfetaminhydrochlorid.
Tilsvarende, for 60-80 kg, 20 mg dosis; 80-100 kg, 25 mg dosis; og 100+ kg, 30 mg dosis.
Andre navne:
Undersøgelsesdeltagere vil modtage en oral dosis metamfetaminhydrochlorid på den ene af to scanningsdage og en placebo, der ser identisk ud i tabletform på den anden scanningsdag.
Lægemiddeltypen vil blive randomiseret mellem de to besøg.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Funktionel tilslutning under hviletilstand Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Tidsramme: 1 time før og 1,5 time efter administration af lægemiddelstudiet ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
Pearson korrelationskoefficient (r) blev brugt til at beregne cortico-striatal og intra-striatal funktionel forbindelse under hviletilstand.
Disse r-værdier blev derefter konverteret til Fishers Z-score ved hjælp af transformationen: z = arctanh(r) = 0,5*ln((1+r)/(1-r)).
Fishers Z-transformation lineariserer Pearson-korrelationer og giver mulighed for statistisk analyse.
Z-scorerne repræsenterer styrken og retningen af funktionel forbindelse mellem hjerneregioner.
En Z-score på 0 repræsenterer befolkningsgennemsnittet for funktionel forbindelse mellem hjerneregioner.
Større Z-score indikerer stærkere forbindelse (potentielt indikerer større aktivering eller association), mens mindre (negative) Z-score indikerer svagere forbindelse, hvilket kunne tyde på reduceret synkronisering eller forstyrret hjernefunktion.
Z-score over eller under ±1 standardafvigelse fra gennemsnittet kan indikere bemærkelsesværdige afvigelser fra de forventede tilslutningsmønstre i populationen.
|
1 time før og 1,5 time efter administration af lægemiddelstudiet ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
|
Euphoria Effects of Study Drug
Tidsramme: 2,5 timer før og mellem 1-4 timer efter administration af lægemiddelstudiet ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
Morphine Benzedrine gruppe (MBG) skalaen er en underskala af Addiction Research Center Inventory (ARCI-49), et spørgeskema med 49 punkter bestående af sande/falske elementer, som måler de euforiske virkninger af undersøgelsesmidlet.
MBG-skalaen går fra 0-16 med højere tal, der indikerer mere eufori.
Spørgeskemaet blev administreret hver time i fire timer efter administration af undersøgelseslægemiddel, og den højeste score i løbet af denne tid betragtes som score efter lægemiddeladministration.
|
2,5 timer før og mellem 1-4 timer efter administration af lægemiddelstudiet ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
|
Trang vurderet med Stimulant Craving Questionnaire (STCQ)
Tidsramme: 2 timer før og 3 timer efter administration af lægemiddelstudiet ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
Den nuværende trang til metamfetamin blev vurderet ved hjælp af Stimulant Craving Questionnaire (STCQ), som er en 10-elements selvrapportering, der bruger en syv-punkts skala, med svar fra 0 ("meget uenig") til 6 ("helt enig") ").
En sammensat score blev beregnet ved at tage et gennemsnit af svarene for alle 10 elementer efter omvendt scoring af punkt 4 og 7. Scoringer spænder fra 0 til 6 med højere score, der repræsenterer højere trang til metamfetamin.
|
2 timer før og 3 timer efter administration af lægemiddelstudiet ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
|
Kognitiv funktion
Tidsramme: 2 timer før og 3 timer efter administration af lægemiddelstudiet ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
To computertests blev administreret for at måle, hvordan hver medicinintervention påvirker kognitiv funktion.
De administrerede test omfattede Rapid Visual Information Processing Task (RVIPT), en 6 minutters test af vedvarende opmærksomhed, hvor deltagerne bliver bedt om at detektere målsekvenser af cifre og Digit Symbol Substitution Task (DSST), en 2 minutters test af psykomotorisk hastighed og vedvarende opmærksomhed bestående af ciffer-symbol-par efterfulgt af en liste med cifre, hvor forsøgspersonen identificerer det symbol, der svarer til hvert ciffer, så hurtigt som muligt.
Antallet af korrekte svar inden for den tilladte tid måles.
Højere score på begge opgaver indikerer bedre præstation.
|
2 timer før og 3 timer efter administration af lægemiddelstudiet ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Metamfetaminkoncentration i spyt (ng/ml)
Tidsramme: 2,5 timer før og 3 timer efter administration af studiemedicin ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
Spytprøver blev erhvervet for at teste koncentrationen af metamfetaminniveauer
|
2,5 timer før og 3 timer efter administration af studiemedicin ved besøg 2 og besøg 3 (randomiseret til placebo eller metamfetamin; udvaskningsperioden mellem besøg 2 og 3 var mindst 3 dage)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: William Hoffman, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Autonome agenter
- Agenter fra det perifere nervesystem
- Neurotransmittermidler
- Membrantransportmodulatorer
- Adrenerge midler
- Centralnervesystemets stimulanser
- Dopaminoptagelseshæmmere
- Neurotransmitter optagelseshæmmere
- Dopaminmidler
- Adrenerge optagelseshæmmere
- Sympatomimetika
- Metamfetamin
Andre undersøgelses-id-numre
- 17932
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Metamfetamin-afhængighed
-
Sohag UniversitySohag University Research ComitteeIkke rekrutterer endnuSkizofreni | Sammenligning af klinisk profil og prognose af skizofreni versus methamphetamin -induceret psykose | Methamphetamine inducerede psykose
Kliniske forsøg med Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
-
Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam...Netherlands Organisation for Scientific ResearchAfsluttet
-
University of Alabama at BirminghamAmerican Roentgen Ray SocietyAfsluttet
-
University Medical Center GroningenAfsluttet
-
Hospices Civils de LyonAfsluttet
-
Hospices Civils de LyonTrukket tilbageMitral regurgitation | Mitralventilinsufficiens
-
Fresenius Medical Care Deutschland GmbHAfsluttetHjerte-kar-sygdomme | Nyresvigt | Medfødte lidelserDet Forenede Kongerige
-
Brugmann University HospitalAfsluttet
-
Tulane UniversityRekrutteringAtrieflimren | Obstruktiv søvnapnøForenede Stater
-
University of California, San DiegoNational Cancer Institute (NCI)RekrutteringProstatakræftForenede Stater
-
Mayo ClinicAfsluttet