Effekter af genotype på hviletilstandsforbindelse under metamfetaminadministration (MATAAR)

Dette forslag vil bestemme effekten af ​​en fælles variant (CV) synonym enkelt nukleotid polymorfi (SNP) af genet for den humane sporamin-associerede receptor 1 (TAAR1) på den neurale og adfærdsmæssige respons hos personer med metamfetamin (MA) brugsforstyrrelse ( MUD) og raske kontrolpersoner til akut MA-administration. SNP (rs8192620 på mennesker [GRCh38.p7] kromosom 6 ved 132.645.140 bp i htaar1, allelfrekvens 22 %) skyldes en ændring af adenin til guanin i en valinkodon ved aminosyre 288 (v288v). MA er en potent agonist ved TAAR1-receptoren, ud over dens virkninger på dopamintransportøren og den vesikulære monoamintransporter. Hos gnavere er et fald i TAAR1-ekspression eller ikke-funktionel TAAR1-receptor forbundet med en stigning i striatal dopamin (DA) signalering.

Den videnskabelige forudsætning for dette projekt er baseret på 1) foreløbige resultater, der understøtter en model om, at CV'et ændrer RSFC af striatum, en dopaminerg terminal region og associeret adfærd i kronisk MUD, 2) offentliggjorte rapporter, der afgrænser effekten af ​​TAAR1 på DA signalering og 3) præklinisk evidens for, at TAAR1 påvirker følsomheden over for belønnende og aversive virkninger af MA.

Ydermere vil dette forslag behandle spørgsmål, der har vigtige implikationer for forståelse og behandling af patienter med MUD, da TAAR1-receptoren er impliceret i MA-selvadministration. Da en allel af det murine TAAR1-gen forbundet med en inaktiv receptor fører til øget MA-indtag i homozygoter, er det kritisk vigtigt at undersøge muligheden for at udnytte human variant htaar1.

Efterforskerne foreslår en model baseret på denne præmis, der giver testbare forudsigelser om interaktionen af ​​CV'et med kronisk og akut MA-administration i MUD. Efterforskernes foreløbige data viser, at CV'et forårsager overekspression af TAAR1 i cellekultur. Stimulering af TAAR1-receptoren nedsætter dopaminerg signalering i mesocorticolimbiske og kortikostriatale netværk. Efterforskerne foreslår, at denne effekt i forbindelse med kronisk MA-brug forårsager neuroadaptationer, der resulterer i den øgede striato- og corticolimbic RSFC samt øget lægemiddeltrang observeret hos MUD-personer med CV. Efterforskerne kan indirekte teste hypotesen om nedsat DA-frigivelse på grund af evig ekspression via MA-administration. Effekten af ​​akut MA-administration på RSFC hos mennesker er ikke kendt, men akut administration af S-amfetamin og methylphenidat reducerer RSFC i salience-tilskrivning og default mode-netværk, formentlig via øget DA-frigivelse. Stimulering af overudtrykt TAAR1 bør sløve denne effekt hos CV-bærende individer sammenlignet med WT. Der er ingen offentliggjorte rapporter om neurale virkninger af interaktionen mellem enten kronisk eller akut MA-administration og htaar1-genotype hos mennesker, derfor repræsenterer dette forslag en unik mulighed for at bestemme, om RSFC-responset på akut MA-administration hos mennesker er medieret af genotype.