Wpływ genotypu na łączność stanu spoczynku podczas podawania metamfetaminy (MATAAR)

Ta propozycja określi wpływ wspólnego wariantu (CV) synonimicznego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) genu dla ludzkiego receptora związanego z aminami śladowymi 1 (TAAR1) na reakcję nerwową i behawioralną osób z zaburzeniem używania metamfetaminy (MA) ( MUD) i zdrowych osobników kontrolnych do ostrego podawania MA. SNP (rs8192620 na człowieku [GRCh38.p7] chromosom 6 przy 132 645 140 bp w htaar1, częstość alleliczna 22%) wynika ze zmiany adeniny na guaninę w kodonie waliny w aminokwasie 288 (v288v). MA jest silnym agonistą receptora TAAR1, oprócz działania na transporter dopaminy i pęcherzykowy transporter monoamin. U gryzoni spadek ekspresji TAAR1 lub niefunkcjonalnego receptora TAAR1 jest związany ze wzrostem sygnalizacji dopaminy w prążkowiu (DA).

Naukowe przesłanki tego projektu opierają się na 1) wstępnych ustaleniach, które potwierdzają model, że CV zmienia RSFC prążkowia, dopaminergicznego regionu końcowego i związanego z nim zachowania w przewlekłej MUD, 2) opublikowanych raportach opisujących wpływ TAAR1 na DA sygnalizacji i 3) przedkliniczne dowody, że TAAR1 wpływa na wrażliwość na nagradzające i awersyjne efekty MA.

Ponadto niniejsza propozycja dotyczy kwestii, które mają ważne implikacje dla zrozumienia i leczenia pacjentów z MUD, ponieważ receptor TAAR1 bierze udział w samodzielnym podawaniu MA. Ponieważ allel mysiego genu TAAR1 związany z nieaktywnym receptorem prowadzi do zwiększonego spożycia MA u homozygot, niezwykle ważne jest zbadanie wykonalności wykorzystania ludzkiego wariantu htaar1.

Badacze proponują model oparty na tej przesłance, który umożliwia testowalne przewidywania dotyczące interakcji CV z przewlekłym i ostrym podawaniem MA w MUD. Wstępne dane badaczy pokazują, że CV powoduje nadekspresję TAAR1 w hodowli komórkowej. Stymulacja receptora TAAR1 zmniejsza sygnalizację dopaminergiczną w sieciach mezokortykolimbicznych i kortykostriatalnych. Badacze proponują, że ten efekt w połączeniu z przewlekłym stosowaniem MA powoduje neuroadaptacje, które skutkują zwiększonym prążkowiem i kortykolimbicznym RSFC, jak również zwiększonym głodem narkotykowym obserwowanym u pacjentów z MUD z CV. Badacze mogą pośrednio przetestować hipotezę zmniejszonego uwalniania DA z powodu ciągłej ekspresji poprzez podawanie MA. Wpływ ostrego podawania MA na RSFC u ludzi nie jest znany, ale ostre podawanie S-amfetaminy i metylofenidatu zmniejsza RSFC w sieciach atrybucji istotności i trybie domyślnym, prawdopodobnie poprzez zwiększone uwalnianie DA. Stymulacja nadeksprymowanego TAAR1 powinna osłabić ten efekt u osób z CV w porównaniu z WT. Nie ma opublikowanych doniesień na temat neuronalnych skutków interakcji między przewlekłym lub ostrym podawaniem MA a genotypem htaar1 u ludzi, dlatego ta propozycja stanowi wyjątkową okazję do ustalenia, czy odpowiedź RSFC na ostre podanie MA u ludzi jest zależna od genotypu.