Binimetinib 与 Encorafenib 在成人复发性 BRAF V600 突变 HGG 中的研究 (BRAF)

纳入标准：

1. 接受任何其他标准或研究药物的患者不符合资格。
2. 有以下病史或当前证据的患者被排除在外：神经肌肉疾病伴有相关的 CK 升高（例如 炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）、胰腺炎、视网膜静脉阻塞、不受控制的 HIV 或乙型/丙型肝炎。 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内无法检测到病毒载量的 (HIV) 感染患者以及可以参加研究的已清除 HBV 和 HCV 感染的受试者除外。
3. 患者必须在开始治疗后 30 天内通过 MRI 成像可测量（定义为至少 1 cm x 1 cm）对比增强疾病。

4. 之前治疗的以下间隔必须符合条件：

   • 放疗完成后 12 周。
   • 抗 VEGF 治疗后 16 周
   • 亚硝基脲化疗后 4 周
   • 非亚硝基脲化疗后 3 周
   • 任何研究（非 FDA 批准）药物的 2 周或 5 个半衰期
   • 使用 FDA 批准的非细胞毒性药物（例如厄洛替尼、羟氯喹等）后 2 周
5. 患者必须年满 18 岁。
6. 患者的 Karnofsky 表现 (KPS) 状态必须≥ 60%
7. 患者必须在开始治疗后 30 天内具有足够的器官和骨髓功能。
8. 患者必须能够提供书面知情同意书。
9. 有生育能力的女性在研究开始前必须进行阴性血清妊娠试验。 有生育能力的女性必须同意使用充分的避孕措施（宫内节育器、屏障或其他非激素避孕方法；或禁欲）并且在最后一次研究药物给药后 30 天内从筛选开始不捐献卵子。 男性参与者还必须同意使用适当的避孕措施，并且在最后一次研究药物给药后 90 天之前不要从筛查中捐献精子。
10. 在基线 MRI 之前，患者必须维持稳定或递减剂量的全身皮质类固醇治疗方案（5 天不增加）。 允许局部和吸入类固醇治疗。
11. 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，患者必须没有并发恶性肿瘤。 患有其他恶性肿瘤的患者必须无病 ≥ 2 年。
12. 患者必须能够吞服药片和胶囊。
13. 患者必须有一份由病理学家填写并签名的肿瘤组织表格（见第 9.6.4 节）。 肿瘤组织形式必须表明存档组织的可用性。 存档的组织应该来自最近的肿瘤切除术，当有足够的组织可用时，证明是活动性肿瘤。 如果不能从最近的手术中获得足够的组织，那么早期手术的组织是可以接受的，如果有的话，包括诊断时最初切除的组织。

排除标准：

1. 接受任何其他标准或研究药物的患者不符合资格。
2. 有以下病史或当前证据的患者被排除在外：神经肌肉疾病伴有相关的 CK 升高（例如 炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）、胰腺炎、视网膜静脉阻塞、不受控制的 HIV 或乙型/丙型肝炎。 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内无法检测到病毒载量的 (HIV) 感染患者以及可以参加研究的已清除 HBV 和 HCV 感染的受试者除外。
3. 已知对 binimetinib 或 encorafenib 或其赋形剂的任何成分过敏或禁忌
4. 目前正在使用禁用药物（包括草药、补充剂或食物），或在研究治疗开始前 7 天内使用禁用药物。
5. 在开始研究治疗之前，患者尚未恢复至≤ 1 级先前治疗的非血液学毒性作用。 注意：预计不会解决的稳定慢性病（≤ 2 级）（例如神经病变、肌痛、脱发、先前治疗相关的内分泌病）是例外情况，可以注册。

6. 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

   • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）病史≤开始日期前 180 天；
   • 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 ≥ 2 级）；
   • 通过 MUGA 或 ECHO 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
   • 未控制的高血压定义为持续收缩压≥ 150 mmHg 或舒张压≥ 100 mmHg 尽管当前治疗；
   • 有临床意义的心律失常史或存在（包括静息心动过缓、不受控制的心房颤动或不受控制的阵发性室上性心动过速）；
   • 一式三份平均基线 QTc 间期 ≥ 480 毫秒。
7. 胃肠道功能受损或可能显着改变研究药物吸收的疾病（例如，活动性溃疡病、无法控制的呕吐或腹泻、吸收不良综合征、小肠切除后肠道吸收减少），或近期（≤ 90 天）部分或完全肠梗阻，或其他会严重干扰口服药物吸收的情况。
8. 近期（≤ 90 天）血栓栓塞或脑血管事件史，例如短暂性脑缺血发作、脑血管意外或血流动力学显着（大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞 (DVT/PE)。 注意：只要抗凝至少 4 周，不会导致血流动力学不稳定的 DVT/PE 患者就可以入组。 注意：与留置导管或其他手术相关的 DVT/PE 患者可以报名。
9. 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守，不符合资格。
10. 孕妇被排除在本研究之外，因为 encorafenib 和/或 binimetinib 对胎儿的影响尚不清楚。 由于母亲使用 encorafenib 或 binimetinib 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 encorafenib 和/或 binimetinib 治疗，则应停止母乳喂养。
11. 之前接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗的患者被排除在外（包括但不限于 dabrafenib、vemurafenib、encorafenib、sorafenib、trametinib、binimetinib、cobimetinib 或 selumetinib）。
12. 如果患者的肿瘤具有已知的 RAS 激活突变，则患者将被排除在外。 这不需要专门测试资格。

3.4 手术组的附加纳入标准

患者必须满足上述纳入/排除标准才能考虑，但有一个例外。 患有 BRAF-V600 E 或 K 突变的低级别神经胶质瘤的患者，如果临床上强烈怀疑进展为高级神经胶质瘤，也有资格参加该组。 此外：

1. 患者必须有肿瘤手术的临床指征。
2. 没有生物样本采集（血液、肿瘤、脑脊液）的先验禁忌症。