Studie av binimetinib med encorafenib hos vuxna med återkommande BRAF V600-muterad HGG (BRAF)

Inklusionskriterier:

1. Patienter som får andra standard- eller undersökningsmedel är inte berättigade.
2. Patienter med historia eller aktuella tecken på följande tillstånd exkluderas: neuromuskulär störning med associerad förhöjd CK (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi), pankreatit, retinal venocklusion, okontrollerad HIV eller hepatit B/C. Ett undantag kommer att göras för (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader och för försökspersoner med klarade HBV- och HCV-infektioner, som kan delta i studien.
3. Patienterna måste ha en mätbar (definierad av minst 1 cm x 1 cm) kontrasthöjande sjukdom genom MRT-undersökning inom 30 dagar efter påbörjad behandling.

4. Följande intervall från tidigare behandlingar krävs för att vara berättigad:

   • 12 veckor efter avslutad strålning.
   • 16 veckor från en anti-VEGF-behandling
   • 4 veckor från en nitrosourea-kemoterapi
   • 3 veckor från en icke-nitrosourea kemoterapi
   • 2 veckor eller 5 halveringstider från alla undersökningsmedel (ej FDA-godkända).
   • 2 veckor från administrering av ett icke-cytotoxiskt, FDA-godkänt medel (t.ex. erlotinib, hydroxiklorokin, etc.)
5. Patienter måste vara 18 år eller äldre.
6. Patienter måste ha en Karnofsky Performance (KPS) status ≥ 60 %
7. Patienterna måste ha adekvat organ- och märgfunktion inom 30 dagar efter påbörjad behandling.
8. Patienter måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke.
9. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiestart. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (intrauterin anordning, barriär eller annan icke-hormonell preventivmetod, eller abstinens) och att inte donera ägg från screening till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga deltagare måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel och att inte donera spermier från screening förrän 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
10. Patienterna måste hållas på en stabil eller minskande dos av systemisk kortikosteroidbehandling (ingen ökning under 5 dagar) före baslinje-MRT. Topikal och inhalerad steroidbehandling är tillåten.
11. Patienter får inte ha någon samtidig malignitet förutom kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan. Patienter med andra maligniteter måste vara sjukdomsfria i ≥ 2 år.
12. Patienter måste kunna svälja tabletter och kapslar.
13. Patienterna måste ha ett tumörvävnadsformulär ifyllt och undertecknat av en patolog (se avsnitt 9.6.4). Tumörvävnadsformen måste indikera tillgänglighet av arkiverad vävnad. Den arkiverade vävnaden bör vara från den senaste tumörresektionen, vilket visar aktiv tumör när tillräckligt med vävnad är tillgänglig. Om tillräcklig vävnad inte är tillgänglig från den senaste operationen, är vävnad från en tidigare operation acceptabel, om tillgänglig, inklusive från den initiala resektionen vid diagnos.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som får andra standard- eller undersökningsmedel är inte berättigade.
2. Patienter med historia eller aktuella tecken på följande tillstånd exkluderas: neuromuskulär störning med associerad förhöjd CK (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi), pankreatit, retinal venocklusion, okontrollerad HIV eller hepatit B/C. Ett undantag kommer att göras för (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader och för försökspersoner med klarade HBV- och HCV-infektioner, som kan delta i studien.
3. Känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i binimetinib eller encorafenib eller deras hjälpämnen
4. Aktuell användning av ett förbjudet läkemedel (inklusive växtbaserade läkemedel, kosttillskott eller livsmedel), eller användning av ett förbjudet läkemedel ≤ 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
5. Patienten har inte återhämtat sig till ≤ grad 1 icke-hematologiska toxiska effekter av tidigare behandling innan studiebehandlingen påbörjades. Obs: Stabila kroniska tillstånd (≤ grad 2) som inte förväntas försvinna (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidigare behandlingsrelaterade endokrinopatier) är undantag och kan inträda.

6. Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

   • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stenting) ≤ 180 dagar före startdatum;
   • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2);
   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med MUGA eller ECHO;
   • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg trots aktuell behandling;
   • Anamnes eller förekomst av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi);
   • Tredubblat medelbaslinje QTc-intervall ≥ 480 ms.
7. Nedsatt gastrointestinal funktion eller sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom, okontrollerad kräkning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption) eller nyligen (≤ 90 dagar) historia av en partiell eller fullständig tarmobstruktion, eller andra tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av orala läkemedel.
8. Historik med nyligen (≤ 90 dagar) tromboembolisk eller cerebrovaskulär händelse såsom övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller hemodynamiskt signifikant (massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli (DVT/PE). Obs: Patienter med DVT/PE som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet kan registreras så länge de är antikoagulerade i minst 4 veckor. Obs: Patienter med DVT/PE relaterade till innestående katetrar eller andra procedurer kan registreras.
9. Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, är inte berättigade.
10. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av encorafenib och/eller binimetinib på ett foster är okända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med encorafenib eller binimetinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med encorafenib och/eller binimetinib.
11. Patienter som tidigare fått BRAF- eller MEK-hämmare exkluderas (inklusive men inte begränsat till dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, trametinib, binimetinib, cobimetinib eller selumetinib).
12. Patienter kommer att uteslutas om deras tumör har en känd RAS-aktiverande mutation. Detta behöver inte testas specifikt för behörighet.

3.4 Ytterligare inklusionskriterier för kirurgisk arm

Patienter måste uppfylla ovanstående inklusions-/exklusionskriterier för övervägande med ett undantag. Patienter med ett BRAF-V600 E eller K muterat låggradigt gliom för vilka det finns en stark klinisk misstanke om progression till höggradig skulle också vara berättigade till denna arm. Dessutom:

1. Patienter måste ha en klinisk indikation för en tumöroperation.
2. Ingen a priori kontraindikation för bioprovtagning (blod, tumör, CSF).