Badanie binimetynibu z enkorafenibem u dorosłych z nawrotową mutacją BRAF V600 HGG (BRAF)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki standardowe lub badane nie kwalifikują się.
2. Wykluczeni są pacjenci, u których w wywiadzie lub obecnie występują następujące stany: zaburzenia nerwowo-mięśniowe z towarzyszącym zwiększeniem aktywności CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni), zapalenie trzustki, niedrożność żył siatkówki, niekontrolowany HIV lub wirusowe zapalenie wątroby typu B/C. Wyjątek stanowić będą pacjenci zakażeni (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy oraz pacjenci z usuniętymi zakażeniami HBV i HCV, którzy mogą zostać włączeni do badania.
3. W ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia u pacjentów musi wystąpić mierzalna (zdefiniowana jako co najmniej 1 cm x 1 cm) choroba po wzmocnieniu kontrastowym za pomocą obrazowania MRI.

4. Aby się kwalifikować, wymagane są następujące odstępy czasu od poprzednich zabiegów:

   • 12 tygodni od zakończenia naświetlania.
   • 16 tygodni od terapii anty-VEGF
   • 4 tygodnie od chemioterapii nitrozomocznikiem
   • 3 tygodnie od chemioterapii bez nitrozomocznika
   • 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania od jakichkolwiek środków eksperymentalnych (niezatwierdzonych przez FDA).
   • 2 tygodnie od podania niecytotoksycznego środka zatwierdzonego przez FDA (np. erlotynib, hydroksychlorochina itp.)
5. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
6. Pacjenci muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60%
7. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia.
8. Pacjenci muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed rozpoczęciem badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (wkładka wewnątrzmaciczna, bariera lub inna niehormonalna metoda antykoncepcji lub abstynencja) i nieoddawać komórek jajowych z badania przesiewowego przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uczestnicy płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji i nieoddawanie nasienia z badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
10. Pacjenci muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (bez zwiększania przez 5 dni) przed wyjściowym badaniem MRI. Dozwolone jest miejscowe i wziewne leczenie sterydami.
11. Pacjenci nie mogą mieć współistniejącego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi muszą być wolni od choroby przez ≥ 2 lata.
12. Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki i kapsułki.
13. Pacjenci muszą mieć wypełniony i podpisany przez patologa formularz tkanki guza (patrz część 9.6.4). Formularz tkanki guza musi wskazywać dostępność zarchiwizowanej tkanki. Zarchiwizowana tkanka powinna pochodzić z ostatniej resekcji guza, wykazując aktywność guza, jeśli dostępna jest wystarczająca ilość tkanki. Jeśli nie jest dostępna wystarczająca ilość tkanki z ostatniej operacji, dopuszczalna jest tkanka z wcześniejszej operacji, jeśli jest dostępna, w tym z początkowej resekcji w momencie rozpoznania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki standardowe lub badane nie kwalifikują się.
2. Wykluczeni są pacjenci, u których w wywiadzie lub obecnie występują następujące stany: zaburzenia nerwowo-mięśniowe z towarzyszącym zwiększeniem aktywności CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni), zapalenie trzustki, niedrożność żył siatkówki, niekontrolowany HIV lub wirusowe zapalenie wątroby typu B/C. Wyjątek stanowić będą pacjenci zakażeni (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy oraz pacjenci z usuniętymi zakażeniami HBV i HCV, którzy mogą zostać włączeni do badania.
3. Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do któregokolwiek składnika binimetynibu lub enkorafenibu lub ich substancji pomocniczych
4. Bieżące stosowanie zabronionego leku (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności) lub stosowanie zabronionego leku ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
5. Niehematologiczne skutki toksyczne wcześniejszej terapii u pacjenta nie powróciły do ​​stopnia ≤ 1. przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uwaga: Stabilne stany przewlekłe (≤ stopnia 2.), które nie powinny ustąpić (takie jak neuropatia, bóle mięśni, łysienie, endokrynopatie związane z wcześniejszą terapią) stanowią wyjątki i mogą się kwalifikować.

6. Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

   • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) ≤ 180 dni przed datą rozpoczęcia;
   • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 według New York Heart Association);
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu MUGA lub ECHO;
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe ≥ 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg pomimo stosowanego leczenia;
   • Występowanie lub występowanie w przeszłości klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego);
   • Średni początkowy odstęp QTc w trzech powtórzeniach ≥ 480 ms.
7. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) lub niedawna (≤ 90 dni) częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub inne stany, które znacząco zakłócają wchłanianie leków doustnych.
8. Historia niedawnego (≤ 90 dni) incydentu zakrzepowo-zatorowego lub naczyniowo-mózgowego, takiego jak przemijający napad niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub istotna hemodynamicznie (masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna (DVT/PE). Uwaga: Pacjenci z ZŻG/ZP, który nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile są leczeni przeciwzakrzepowo przez co najmniej 4 tygodnie. Uwaga: Pacjenci z ZŻG/ZP związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączeni.
9. Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi z trwającą lub aktywną infekcją lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, nie kwalifikują się.
10. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ enkorafenibu i (lub) binimetynibu na płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki enkorafenibem lub binimetynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona enkorafenibem i (lub) binimetynibem.
11. Wykluczeni są pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory BRAF lub MEK (w tym między innymi dabrafenib, wemurafenib, enkorafenib, sorafenib, trametynib, binimetynib, kobimetynib lub selumetynib).
12. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli ich guz zawiera znaną mutację aktywującą RAS. Nie trzeba tego specjalnie testować pod kątem kwalifikowalności.

3.4 Dodatkowe kryteria włączenia dla ramienia chirurgicznego

Pacjenci muszą spełniać powyższe kryteria włączenia/wyłączenia do rozpatrzenia z jednym wyjątkiem. Pacjenci z glejakiem o niskim stopniu złośliwości z mutacją BRAF-V600, u których istnieje silne kliniczne podejrzenie progresji do wysokiego stopnia, również kwalifikują się do tej grupy. Dodatkowo:

1. Pacjenci muszą mieć wskazania kliniczne do operacji guza.
2. Brak przeciwwskazań a priori do pobrania materiału biologicznego (krew, guz, płyn mózgowo-rdzeniowy).