Studie av binimetinib med encorafenib hos voksne med tilbakevendende BRAF V600-mutert HGG (BRAF)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter som får andre standard- eller undersøkelsesmidler er ikke kvalifiserte.
2. Pasienter med historie eller nåværende bevis på følgende tilstander er ekskludert: nevromuskulær lidelse med assosiert forhøyet CK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi), pankreatitt, retinal veneokklusjon, ukontrollert HIV eller hepatitt B/C. Et unntak vil bli gjort for (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder og for forsøkspersoner med klarerte HBV- og HCV-infeksjoner, som kan delta i studien.
3. Pasienter må ha målbar (definert av minst 1 cm x 1 cm) kontrastforsterkende sykdom ved MR-avbildning innen 30 dager etter behandlingsstart.

4. Følgende intervaller fra tidligere behandlinger kreves for å være kvalifisert:

   • 12 uker fra ferdigstillelse av stråling.
   • 16 uker fra en anti-VEGF-behandling
   • 4 uker fra en nitrosourea kjemoterapi
   • 3 uker fra en ikke-nitrosourea kjemoterapi
   • 2 uker eller 5 halveringstider fra undersøkelsesmidler (ikke FDA-godkjente).
   • 2 uker fra administrering av et ikke-cytotoksisk, FDA-godkjent middel (f.eks. erlotinib, hydroksyklorokin, etc.)
5. Pasienter må være 18 år eller eldre.
6. Pasienter må ha en Karnofsky Performance (KPS) status ≥ 60 %
7. Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon innen 30 dager etter behandlingsstart.
8. Pasienter skal kunne gi skriftlig informert samtykke.
9. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (intrauterin enhet, barriere eller annen ikke-hormonell prevensjonsmetode; eller abstinens) og ikke donere egg fra screening til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige deltakere må også godta å bruke adekvat prevensjon og ikke donere sæd fra screening før 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
10. Pasienter må opprettholdes på en stabil eller avtagende dose av systemisk kortikosteroidregime (ingen økning i 5 dager) før baseline MR. Lokalbehandling og inhalasjonssteroidbehandling er tillatt.
11. Pasienter må ikke ha noen samtidig malignitet bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren. Pasienter med andre maligniteter må være sykdomsfrie i ≥ 2 år.
12. Pasienter må kunne svelge tabletter og kapsler.
13. Pasienter må ha et tumorvevsskjema utfylt og signert av en patolog (se avsnitt 9.6.4). Svulstvevsformen må indikere tilgjengelighet av arkivert vev. Det arkiverte vevet bør være fra den siste tumorreseksjonen, og viser aktiv tumor når tilstrekkelig vev er tilgjengelig. Hvis tilstrekkelig vev ikke er tilgjengelig fra den siste operasjonen, er vev fra en tidligere operasjon akseptabelt, hvis tilgjengelig, inkludert fra første reseksjon ved diagnose.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som får andre standard- eller undersøkelsesmidler er ikke kvalifiserte.
2. Pasienter med historie eller nåværende bevis på følgende tilstander er ekskludert: nevromuskulær lidelse med assosiert forhøyet CK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi), pankreatitt, retinal veneokklusjon, ukontrollert HIV eller hepatitt B/C. Et unntak vil bli gjort for (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder og for forsøkspersoner med klarerte HBV- og HCV-infeksjoner, som kan delta i studien.
3. Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for en hvilken som helst komponent av binimetinib eller encorafenib eller deres hjelpestoffer
4. Gjeldende bruk av et forbudt medikament (inkludert urtemedisiner, kosttilskudd eller matvarer), eller bruk av et forbudt medikament ≤ 7 dager før start av studiebehandling.
5. Pasienten har ikke kommet seg til ≤ Grad 1 ikke-hematologiske toksiske effekter av tidligere behandling før studiebehandling startet. Merk: Stabile kroniske tilstander (≤ grad 2) som ikke forventes å forsvinne (som nevropati, myalgi, alopecia, tidligere behandlingsrelaterte endokrinopatier) er unntak og kan registreres.

6. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) ≤ 180 dager før startdato;
   • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2);
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt av MUGA eller ECHO;
   • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg til tross for gjeldende behandling;
   • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi);
   • Trippelt gjennomsnittlig baseline QTc-intervall ≥ 480 ms.
7. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon), eller nylig (≤ 90 dager) historie med delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller andre tilstander som vil forstyrre absorpsjonen av orale legemidler betydelig.
8. Anamnese med nylig (≤ 90 dager) tromboembolisk eller cerebrovaskulær hendelse som forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke eller hemodynamisk signifikant (massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE). Merk: Pasienter med DVT/PE som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet kan registreres så lenge de er antikoagulert i minst 4 uker. Merk: Pasienter med DVT/PE relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan registreres.
9. Pasienter med ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, er ikke kvalifisert.
10. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av encorafenib og/eller binimetinib på et foster er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med encorafenib eller binimetinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med encorafenib og/eller binimetinib.
11. Pasienter som tidligere har fått BRAF- eller MEK-hemmere er ekskludert (inkludert men ikke begrenset til dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, trametinib, binimetinib, cobimetinib eller selumetinib).
12. Pasienter vil bli ekskludert hvis svulsten deres har en kjent RAS-aktiverende mutasjon. Dette trenger ikke testes spesifikt for kvalifisering.

3.4 Ytterligere inklusjonskriterier for kirurgisk arm

Pasienter må oppfylle ovennevnte inklusjons-/eksklusjonskriterier for vurdering med ett unntak. Pasienter med et BRAF-V600 E eller K mutert lavgradig gliom som det er sterk klinisk mistanke om progresjon til høygradig vil også være kvalifisert for denne armen. I tillegg:

1. Pasienter må ha en klinisk indikasjon for svulstoperasjon.
2. Ingen a priori kontraindikasjon for innsamling av bioprøver (blod, svulst, CSF).