Studio di Binimetinib con Encorafenib negli adulti con HGG mutato BRAF V600 ricorrente (BRAF)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti che ricevono altri agenti standard o sperimentali non sono idonei.
2. Sono esclusi i pazienti con anamnesi o evidenza attuale delle seguenti condizioni: disturbo neuromuscolare associato a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale), pancreatite, occlusione della vena retinica, HIV non controllato o epatite B/C. Verrà fatta un'eccezione per i pazienti con infezione da (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi e per i soggetti con infezioni da HBV e HCV eliminate, che possono arruolarsi nello studio.
3. I pazienti devono avere una malattia con aumento del contrasto misurabile (definita da almeno 1 cm x 1 cm) mediante risonanza magnetica entro 30 giorni dall'inizio del trattamento.

4. Per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

   • 12 settimane dal completamento della radiazione.
   • 16 settimane da una terapia anti-VEGF
   • 4 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
   • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
   • 2 settimane o 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla FDA).
   • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA (ad es. erlotinib, idrossiclorochina, ecc.)
5. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
6. I pazienti devono avere uno stato Karnofsky Performance (KPS) ≥ 60%
7. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento.
8. I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio dello studio. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (dispositivo intrauterino, barriera o altro metodo di controllo delle nascite non ormonale; o astinenza) e di non donare ovuli dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partecipanti di sesso maschile devono inoltre accettare di utilizzare una contraccezione adeguata e di non donare lo sperma dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. I pazienti devono essere mantenuti con una dose stabile o decrescente di regime di corticosteroidi sistemici (nessun aumento per 5 giorni) prima della RM basale. È consentito il trattamento con steroidi topici e per via inalatoria.
11. I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica. I pazienti con altri tumori maligni devono essere liberi da malattia per ≥ 2 anni.
12. I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse e capsule.
13. I pazienti devono avere un modulo del tessuto tumorale compilato e firmato da un patologo (vedere Sezione 9.6.4). Il modulo del tessuto tumorale deve indicare la disponibilità di tessuto archiviato. Il tessuto archiviato dovrebbe provenire dalla resezione del tumore più recente, dimostrando un tumore attivo quando è disponibile tessuto sufficiente. Se non è disponibile tessuto sufficiente dall'intervento chirurgico più recente, è accettabile il tessuto di un intervento chirurgico precedente, se disponibile, anche dalla resezione iniziale alla diagnosi.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti che ricevono altri agenti standard o sperimentali non sono idonei.
2. Sono esclusi i pazienti con anamnesi o evidenza attuale delle seguenti condizioni: disturbo neuromuscolare associato a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale), pancreatite, occlusione della vena retinica, HIV non controllato o epatite B/C. Verrà fatta un'eccezione per i pazienti con infezione da (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi e per i soggetti con infezioni da HBV e HCV eliminate, che possono arruolarsi nello studio.
3. Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente di binimetinib o encorafenib o dei loro eccipienti
4. Uso corrente di un farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti) o uso di un farmaco proibito ≤ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. Il paziente non è tornato agli effetti tossici non ematologici di grado ≤ 1 della precedente terapia prima di iniziare il trattamento in studio. Nota: le condizioni croniche stabili (≤ Grado 2) che non dovrebbero risolversi (come neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatie correlate a precedenti terapie) sono eccezioni e possono iscriversi.

6. Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

   • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) ≤ 180 giorni prima della data di inizio;
   • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association ≥ 2);
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da MUGA o ECHO;
   • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica persistente ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia in corso;
   • Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata);
   • Intervallo QTc basale medio triplicato ≥ 480 ms.
7. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o anamnesi recente (≤ 90 giorni) di una o completa ostruzione intestinale, o altre condizioni che interferiranno in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali.
8. Anamnesi di evento tromboembolico o cerebrovascolare recente (≤ 90 giorni) come attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o trombosi venosa profonda emodinamicamente significativa (massiccia o submassiccia) o embolia polmonare (TVP/EP). Nota: i pazienti con TVP/EP che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché siano anticoagulati per almeno 4 settimane. Nota: i pazienti con TVP/EP correlati a cateteri permanenti o altre procedure possono iscriversi.
9. I pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili.
10. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di encorafenib e/o binimetinib sul feto non sono noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con encorafenib o binimetinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con encorafenib e/o binimetinib.
11. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori di BRAF o MEK (inclusi ma non limitati a dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, trametinib, binimetinib, cobimetinib o selumetinib).
12. I pazienti saranno esclusi se il loro tumore ospita una nota mutazione attivante RAS. Questo non ha bisogno di essere specificamente testato per l'ammissibilità.

3.4 Ulteriori criteri di inclusione per il braccio chirurgico

I pazienti devono soddisfare i criteri di inclusione/esclusione di cui sopra per essere presi in considerazione con un'eccezione. Anche i pazienti con glioma di basso grado con mutazione BRAF-V600 E o K per i quali vi è un forte sospetto clinico di progressione ad alto grado sarebbero idonei per questo braccio. Inoltre:

1. I pazienti devono avere un'indicazione clinica per un intervento chirurgico al tumore.
2. Nessuna controindicazione a priori alla raccolta di campioni biologici (sangue, tumore, liquido cerebrospinale).