Studie van binimetinib met encorafenib bij volwassenen met recidiverend BRAF V600-gemuteerd HGG (BRAF)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die andere standaard- of onderzoeksagentia krijgen, komen niet in aanmerking.
2. Patiënten met een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van de volgende aandoeningen zijn uitgesloten: neuromusculaire aandoening met bijbehorende verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie), pancreatitis, occlusie van de retinale ader, ongecontroleerd HIV of hepatitis B/C. Er wordt een uitzondering gemaakt voor (HIV)-geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden en voor proefpersonen met geklaarde HBV- en HCV-infecties, die kunnen deelnemen aan de studie.
3. Patiënten moeten binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling een meetbare (gedefinieerd door ten minste 1 cm x 1 cm) contrastverhogende ziekte hebben door middel van MRI-beeldvorming.

4. De volgende intervallen van eerdere behandelingen zijn vereist om in aanmerking te komen:

   • 12 weken na voltooiing van de bestraling.
   • 16 weken na een anti-VEGF-therapie
   • 4 weken na een nitrosourea-chemotherapie
   • 3 weken na een niet-nitrosourea-chemotherapie
   • 2 weken of 5 halfwaardetijden van alle experimentele (niet door de FDA goedgekeurde) middelen
   • 2 weken na toediening van een niet-cytotoxisch, door de FDA goedgekeurd middel (bijv. erlotinib, hydroxychloroquine, enz.)
5. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn.
6. Patiënten moeten een Karnofsky Performance (KPS) Status ≥ 60% hebben
7. Patiënten moeten binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben.
8. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat de studie start. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (spiraaltje, barrière of andere niet-hormonale methode van anticonceptie; of onthouding) en geen eicellen te doneren van screening tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke deelnemers moeten er ook mee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Patiënten moeten op een stabiele of afnemende dosis systemische corticosteroïden worden gehouden (geen verhoging gedurende 5 dagen) voorafgaand aan baseline-MRI. Topische en geïnhaleerde steroïdebehandelingen zijn toegestaan.
11. Patiënten mogen geen gelijktijdige maligniteit hebben, behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix, borst of blaas. Patiënten met andere maligniteiten moeten ≥ 2 jaar ziektevrij zijn.
12. Patiënten moeten tabletten en capsules kunnen doorslikken.
13. Patiënten moeten een tumorweefselformulier laten invullen en ondertekenen door een patholoog (zie paragraaf 9.6.4). Het tumorweefselformulier moet de beschikbaarheid van gearchiveerd weefsel aangeven. Het gearchiveerde weefsel moet afkomstig zijn van de meest recente tumorresectie en moet een actieve tumor aantonen als er voldoende weefsel beschikbaar is. Als er niet voldoende weefsel beschikbaar is van de meest recente operatie, dan is weefsel van een eerdere operatie acceptabel, indien beschikbaar, ook van de initiële resectie bij diagnose.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die andere standaard- of onderzoeksagentia krijgen, komen niet in aanmerking.
2. Patiënten met een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van de volgende aandoeningen zijn uitgesloten: neuromusculaire aandoening met bijbehorende verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie), pancreatitis, occlusie van de retinale ader, ongecontroleerd HIV of hepatitis B/C. Er wordt een uitzondering gemaakt voor (HIV)-geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden en voor proefpersonen met geklaarde HBV- en HCV-infecties, die kunnen deelnemen aan de studie.
3. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van binimetinib of encorafenib of hun hulpstoffen
4. Actueel gebruik van een verboden medicijn (inclusief kruidenmedicatie, supplementen of voedsel), of gebruik van een verboden medicijn ≤ 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
5. Patiënt is niet hersteld tot ≤ Graad 1 niet-hematologische toxische effecten van eerdere therapie voordat met de studiebehandeling werd begonnen. Opmerking: Stabiele chronische aandoeningen (≤ Graad 2) die naar verwachting niet zullen verdwijnen (zoals neuropathie, myalgie, alopecia, eerdere therapiegerelateerde endocrinopathieën) zijn uitzonderingen en kunnen zich inschrijven.

6. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

   • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) ≤ 180 dagen vóór de startdatum;
   • Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association Graad ≥ 2);
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald met MUGA of ECHO;
   • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks huidige therapie;
   • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie);
   • Drievoudig gemiddeld baseline QTc-interval ≥ 480 ms.
7. Stoornis van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie), of recente (≤ 90 dagen) voorgeschiedenis van een partiële of volledige darmobstructie, of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren.
8. Voorgeschiedenis van recente (≤ 90 dagen) trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen zoals voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of hemodynamisch significante (massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie (DVT/PE). Opmerking: Patiënten met DVT/PE die niet leiden tot hemodynamische instabiliteit kunnen worden ingeschreven zolang ze gedurende ten minste 4 weken antistolling krijgen. Opmerking: Patiënten met DVT/PE gerelateerd aan verblijfskatheters of andere procedures kunnen zich inschrijven.
9. Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking.
10. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van encorafenib en/of binimetinib op een foetus onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met encorafenib of binimetinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met encorafenib en/of binimetinib.
11. Patiënten die eerder BRAF- of MEK-remmers kregen, zijn uitgesloten (inclusief maar niet beperkt tot dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, trametinib, binimetinib, cobimetinib of selumetinib).
12. Patiënten worden uitgesloten als hun tumor een bekende RAS-activerende mutatie herbergt. Dit hoeft niet specifiek te worden getest op geschiktheid.

3.4 Aanvullende opnamecriteria voor chirurgische arm

Patiënten moeten aan de bovenstaande inclusie-/exclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen, met één uitzondering. Patiënten met een BRAF-V600 E- of K-gemuteerd laaggradig glioom bij wie er een sterk klinisch vermoeden bestaat van progressie naar hooggradig, komen ook in aanmerking voor deze arm. Aanvullend:

1. Patiënten moeten een klinische indicatie hebben voor een tumoroperatie.
2. Geen a priori contra-indicatie voor afname van lichaamsmateriaal (bloed, tumor, CSF).