Étude du binimetinib associé à l'encorafenib chez des adultes atteints d'HGG avec mutation BRAF V600 récurrente (BRAF)

Critère d'intégration:

1. Les patients recevant tout autre agent standard ou expérimental ne sont pas éligibles.
2. Les patients ayant des antécédents ou des signes actuels des affections suivantes sont exclus : trouble neuromusculaire avec CK élevée associée (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale), pancréatite, occlusion veineuse rétinienne, VIH non contrôlé ou hépatite B/C. Une exception sera faite pour les patients infectés par le (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois et pour les sujets dont les infections par le VHB et le VHC ont été éliminées, qui peuvent s'inscrire à l'étude.
3. Les patients doivent avoir une maladie de contraste mesurable (définie par au moins 1 cm x 1 cm) par imagerie IRM dans les 30 jours suivant le début du traitement.

4. Les intervalles suivants des traitements précédents sont requis pour être éligible :

   • 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie.
   • 16 semaines après un traitement anti-VEGF
   • 4 semaines après une chimiothérapie à la nitrosourée
   • 3 semaines à partir d'une chimiothérapie sans nitrosourée
   • 2 semaines ou 5 demi-vies de tout agent expérimental (non approuvé par la FDA)
   • 2 semaines à compter de l'administration d'un agent non cytotoxique approuvé par la FDA (par exemple, erlotinib, hydroxychloroquine, etc.)
5. Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.
6. Les patients doivent avoir un statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 60 %
7. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle dans les 30 jours suivant le début du traitement.
8. Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le début de l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (dispositif intra-utérin, barrière ou autre méthode de contraception non hormonale ; ou abstinence) et de ne pas donner d'ovules du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les participants masculins doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate et de ne pas donner de sperme de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
10. Les patients doivent être maintenus sous une dose stable ou décroissante de corticothérapie systémique (pas d'augmentation pendant 5 jours) avant l'IRM initiale. Le traitement stéroïdien topique et inhalé est autorisé.
11. Les patientes ne doivent pas avoir de malignité concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie. Les patients atteints d'autres tumeurs malignes doivent être sans maladie depuis ≥ 2 ans.
12. Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés et des gélules.
13. Les patients doivent faire remplir et signer un formulaire de tissu tumoral par un pathologiste (voir la section 9.6.4). Le formulaire de tissu tumoral doit indiquer la disponibilité des tissus archivés. Le tissu archivé doit provenir de la résection tumorale la plus récente, démontrant une tumeur active lorsque suffisamment de tissu est disponible. S'il n'y a pas suffisamment de tissu provenant de la chirurgie la plus récente, le tissu d'une chirurgie antérieure est acceptable, s'il est disponible, y compris de la résection initiale au moment du diagnostic.

Critère d'exclusion:

1. Les patients recevant tout autre agent standard ou expérimental ne sont pas éligibles.
2. Les patients ayant des antécédents ou des signes actuels des affections suivantes sont exclus : trouble neuromusculaire avec CK élevée associée (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale), pancréatite, occlusion veineuse rétinienne, VIH non contrôlé ou hépatite B/C. Une exception sera faite pour les patients infectés par le (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois et pour les sujets dont les infections par le VHB et le VHC ont été éliminées, qui peuvent s'inscrire à l'étude.
3. Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des composants du binimetinib ou de l'encorafenib ou de leurs excipients
4. Utilisation actuelle d'un médicament interdit (y compris les médicaments à base de plantes, les suppléments ou les aliments), ou utilisation d'un médicament interdit ≤ 7 jours avant le début du traitement de l'étude.
5. Le patient n'a pas récupéré les effets toxiques non hématologiques de grade ≤ 1 d'un traitement antérieur avant de commencer le traitement à l'étude. Remarque : Les affections chroniques stables (≤ Grade 2) qui ne devraient pas disparaître (telles que la neuropathie, la myalgie, l'alopécie, les endocrinopathies liées à un traitement antérieur) sont des exceptions et peuvent s'inscrire.

6. Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ≤ 180 jours avant la date de début ;
   • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association Grade ≥ 2);
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par MUGA ou ECHO ;
   • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique persistante ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré le traitement actuel ;
   • Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée) ;
   • Intervalle QTc de référence moyen en triple ≥ 480 ms.
7. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse active, vomissements ou diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale), ou antécédents récents (≤ 90 jours) d'une ou une occlusion intestinale complète, ou d'autres conditions qui interféreront de manière significative avec l'absorption des médicaments oraux.
8. Antécédents d'événement thromboembolique ou cérébrovasculaire récent (≤ 90 jours), tel qu'un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire (TVP/EP) significative sur le plan hémodynamique (massive ou sous-massive). Remarque : Les patients atteints de TVP/EP qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique peuvent s'inscrire à condition qu'ils soient anticoagulés pendant au moins 4 semaines. Remarque : Les patients atteints de TVP/EP liés à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent s'inscrire.
9. Les patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, ne sont pas éligibles.
10. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets de l'encorafenib et/ou du binimetinib sur le fœtus sont inconnus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'encorafenib ou le binimetinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'encorafenib et/ou le binimetinib.
11. Les patients ayant précédemment reçu des inhibiteurs de BRAF ou de MEK sont exclus (y compris, mais sans s'y limiter, le dabrafenib, le vemurafenib, l'encorafenib, le sorafenib, le trametinib, le binimetinib, le cobimetinib ou le selumetinib).
12. Les patients seront exclus si leur tumeur héberge une mutation activatrice RAS connue. Cela n'a pas besoin d'être spécifiquement testé pour l'éligibilité.

3.4 Critères d'inclusion supplémentaires pour le bras chirurgical

Les patients doivent répondre aux critères d'inclusion/exclusion ci-dessus pour être pris en considération, à une exception près. Les patients avec un gliome de bas grade muté BRAF-V600 E ou K pour lesquels il existe une forte suspicion clinique de progression vers un haut grade seraient également éligibles pour ce bras. En outre:

1. Les patients doivent avoir une indication clinique pour une chirurgie tumorale.
2. Pas de contre-indication a priori au prélèvement d'échantillons biologiques (sang, tumeur, LCR).