Изучение комбинации биниметиниба с энкорафенибом у взрослых с рецидивирующим HGG с мутацией BRAF V600 (BRAF)

Критерии включения:

1. Пациенты, получающие любые другие стандартные или исследуемые агенты, не соответствуют критериям.
2. Исключаются пациенты с историей или текущими признаками следующих состояний: нервно-мышечное расстройство с ассоциированным повышением уровня КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия), панкреатит, окклюзия вен сетчатки, неконтролируемый ВИЧ или гепатит B/C. Исключение будет сделано для (ВИЧ)-инфицированных пациентов, получающих эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, и для субъектов с элиминированными инфекциями ВГВ и ВГС, которые могут быть включены в исследование.
3. Пациенты должны иметь поддающееся измерению (определяемое как минимум 1 см x 1 см) заболевание с усилением контраста с помощью МРТ в течение 30 дней после начала лечения.

4. Следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для соответствия требованиям:

   • 12 недель после завершения облучения.
   • 16 недель после анти-VEGF терапии
   • 4 недели после химиотерапии нитромочевиной
   • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
   • 2 недели или 5 периодов полувыведения от любых исследуемых (не одобренных FDA) агентов
   • 2 недели после введения нецитотоксического препарата, одобренного FDA (например, эрлотиниб, гидроксихлорохин и т. д.)
5. Пациенты должны быть старше 18 лет.
6. Пациенты должны иметь статус Karnofsky Performance (KPS) ≥ 60%.
7. У пациентов должна быть адекватная функция органов и костного мозга в течение 30 дней после начала лечения.
8. Пациенты должны иметь возможность дать письменное информированное согласие.
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до начала исследования. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (внутриматочная спираль, барьер или другой негормональный метод контроля над рождаемостью или воздержание) и не сдавать яйцеклетки после скрининга в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Участники мужского пола также должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции и не сдавать сперму после скрининга в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
10. Пациенты должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу системных кортикостероидов (без увеличения в течение 5 дней) до исходной МРТ. Допускается местное и ингаляционное лечение стероидами.
11. У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями должны быть здоровы в течение ≥ 2 лет.
12. Пациенты должны иметь возможность проглатывать таблетки и капсулы.
13. У пациентов должна быть заполнена и подписана патологоанатомом форма опухолевой ткани (см. Раздел 9.6.4). Форма опухолевой ткани должна указывать на наличие архивированной ткани. Заархивированная ткань должна быть из самой последней резекции опухоли, демонстрируя активную опухоль при наличии достаточного количества ткани. Если в результате последней операции недостаточно ткани, то ткань из более ранней операции приемлема, если она доступна, в том числе из первоначальной резекции при постановке диагноза.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие любые другие стандартные или исследуемые агенты, не соответствуют критериям.
2. Исключаются пациенты с историей или текущими признаками следующих состояний: нервно-мышечное расстройство с ассоциированным повышением уровня КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия), панкреатит, окклюзия вен сетчатки, неконтролируемый ВИЧ или гепатит B/C. Исключение будет сделано для (ВИЧ)-инфицированных пациентов, получающих эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, и для субъектов с элиминированными инфекциями ВГВ и ВГС, которые могут быть включены в исследование.
3. Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту биметиниба или энкорафениба или их вспомогательных веществ.
4. Текущее использование запрещенных лекарств (включая лекарственные травы, добавки или продукты питания) или использование запрещенных лекарств ≤ 7 дней до начала исследуемого лечения.
5. Пациент не восстановился до ≤ 1 степени негематологических токсических эффектов предшествующей терапии до начала исследуемого лечения. Примечание. Стабильные хронические состояния (≤ степени 2), которые, как ожидается, не исчезнут (такие как невропатия, миалгия, алопеция, эндокринопатии, связанные с предшествующей терапией), являются исключениями и могут включаться в исследование.

6. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) ≤ 180 дней до даты начала;
   • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным MUGA или ECHO;
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию;
   • История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию);
   • Трехкратный средний исходный интервал QTc ≥ 480 мс.
7. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной абсорбции) или недавняя (≤ 90 дней) история частичного или полная непроходимость кишечника, или другие состояния, которые будут значительно мешать абсорбции пероральных препаратов.
8. История недавнего (≤ 90 дней) тромбоэмболического или цереброваскулярного события, такого как транзиторная ишемическая атака, нарушение мозгового кровообращения или гемодинамически значимый (массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия (ТГВ/ТЭЛА). Примечание. Пациенты с ТГВ/ТЭЛА, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают антикоагулянты в течение не менее 4 недель. Примечание. Могут быть зарегистрированы пациенты с ТГВ/ТЭЛА, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.
9. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
10. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние энкорафениба и/или биниметиниба на плод неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери энкорафенибом или биниметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится энкорафенибом и/или биниметинибом.
11. Исключаются пациенты, ранее получавшие ингибиторы BRAF или MEK (включая, помимо прочего, дабрафениб, вемурафениб, энкорафениб, сорафениб, траметиниб, биниметиниб, кобиметиниб или селуметиниб).
12. Пациенты будут исключены, если их опухоль содержит известную мутацию, активирующую RAS. Это не должно быть специально проверено на соответствие требованиям.

3.4 Дополнительные критерии включения хирургической руки

Пациенты должны соответствовать вышеуказанным критериям включения/исключения для рассмотрения за одним исключением. Пациенты с мутацией BRAF-V600 E или K глиомы низкой степени злокачественности, у которых есть серьезное клиническое подозрение на прогрессирование до высокой степени злокачественности, также подходят для этой группы. Кроме того:

1. Пациенты должны иметь клинические показания для операции на опухоли.
2. Отсутствие априорных противопоказаний к сбору биопрепаратов (кровь, опухоль, ЦСЖ).