Tutkimus binimetinibistä encorafenibin kanssa aikuisilla, joilla on toistuva BRAF V600 -mutaatio HGG (BRAF)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat muita vakio- tai tutkimusaineita, eivät ole tukikelpoisia.
2. Potilaat, joilla on anamneesi tai todisteita seuraavista tiloista, suljetaan pois: hermo-lihashäiriö, johon liittyy kohonnut CK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia), haimatulehdus, verkkokalvon laskimotukos, hallitsematon HIV tai hepatiitti B/C. Poikkeuksena ovat (HIV)-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä, sekä koehenkilöille, joiden HBV- ja HCV-infektiot ovat selvinneet ja jotka voivat ilmoittautua tutkimukseen.
3. Potilailla on oltava mitattavissa oleva (vähintään 1 cm x 1 cm) kontrastia lisäävä sairaus magneettikuvauksella 30 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

4. Seuraavat aikavälit aikaisemmista hoidoista ovat kelvollisia:

   • 12 viikkoa säteilyn päättymisestä.
   • 16 viikkoa anti-VEGF-hoidosta
   • 4 viikkoa nitrosourea-kemoterapiasta
   • 3 viikkoa ei-nitrosourea-kemoterapiasta
   • 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa kaikista tutkittavista (ei FDA:n hyväksymistä) aineista
   • 2 viikkoa ei-sytotoksisen, FDA:n hyväksymän aineen (esim. erlotinibi, hydroksiklorokiini jne.) antamisesta
5. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
6. Potilaiden Karnofsky Performance (KPS) -statuksen on oltava ≥ 60 %
7. Potilailla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta 30 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
8. Potilaiden on voitava antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen tutkimuksen aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (kohdunsisäinen laite, este tai muu ei-hormonaalinen ehkäisymenetelmä tai raittius) ja olemaan luovuttamatta munasoluja seulonnasta 30 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miesten osallistujien on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ja olemaan luovuttamatta siittiöitä seulonnasta ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
10. Potilaita tulee jatkaa vakaalla tai alenevalla systeemisen kortikosteroidiannoksella (ei lisäystä 5 päivään) ennen lähtötason magneettikuvausta. Paikallinen ja inhaloitava steroidihoito on sallittu.
11. Potilailla ei saa olla samanaikaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan, rintojen tai virtsarakon in situ -syöpää. Potilaiden, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, on oltava taudista ≥ 2 vuoden ajan.
12. Potilaiden on kyettävä nielemään tabletit ja kapselit.
13. Potilaalla on oltava täytetty ja patologin allekirjoittama kasvainkudoslomake (ks. kohta 9.6.4). Kasvainkudoslomakkeessa on ilmoitettava arkistoidun kudoksen saatavuus. Arkistoidun kudoksen tulee olla viimeisimmästä tuumorin resektiosta, mikä osoittaa aktiivista kasvainta, kun kudosta on riittävästi saatavilla. Jos viimeisimmästä leikkauksesta ei ole saatavilla riittävästi kudosta, aiemmasta leikkauksesta saatu kudos hyväksytään, jos saatavilla, mukaan lukien diagnoosin yhteydessä tehdystä alkuperäisestä resektiosta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat muita vakio- tai tutkimusaineita, eivät ole tukikelpoisia.
2. Potilaat, joilla on anamneesi tai todisteita seuraavista tiloista, suljetaan pois: hermo-lihashäiriö, johon liittyy kohonnut CK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia), haimatulehdus, verkkokalvon laskimotukos, hallitsematon HIV tai hepatiitti B/C. Poikkeuksena ovat (HIV)-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä, sekä koehenkilöille, joiden HBV- ja HCV-infektiot ovat selvinneet ja jotka voivat ilmoittautua tutkimukseen.
3. Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin binimetinibin tai enkorafenibin aineosalle tai niiden apuaineille
4. Kielletyn lääkkeen (mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet, lisäravinteet tai ruoat) nykyinen käyttö tai kielletyn lääkkeen käyttö ≤ 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. Potilas ei ole toipunut aiemman hoidon ≤ 1. asteen ei-hematologisiin toksisiin vaikutuksiin ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: Stabiilit krooniset sairaudet (≤ aste 2), joiden ei odoteta paranevan (kuten neuropatia, lihaskipu, hiustenlähtö, aikaisempaan hoitoon liittyvät endokrinopatiat) ovat poikkeuksia ja ne voivat liittyä mukaan.

6. Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

   • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) ≤ 180 päivää ennen aloituspäivää;
   • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association Grade ≥ 2);
   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä MUGA:lla tai ECHO:lla;
   • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta;
   • Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia) historia tai esiintyminen;
   • Kolme kertaa keskimääräinen lähtötason QTc-aika ≥ 480 ms.
7. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen sairaus, hallitsematon oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, johon liittyy vähentynyt imeytyminen suolistosta), tai äskettäinen (≤ 90 päivää) osittainen historia tai täydellinen suolitukos tai muut tilat, jotka häiritsevät merkittävästi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
8. Viimeaikaiset (≤ 90 päivää) tromboemboliset tai aivoverisuonitapahtumat, kuten ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai hemodynaamisesti merkittävä (massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotukos tai keuhkoembolia (DVT/PE). Huomautus: Potilaat, joilla on DVT/PE, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan heille annetaan antikoagulanttihoitoa vähintään 4 viikon ajan. Huomautus: Potilaat, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyvä DVT/PE, voivat ilmoittautua mukaan.
9. Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, eivät ole tukikelpoisia.
10. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska enkorafenibin ja/tai binimetinibin vaikutuksia sikiöön ei tunneta. Koska äidin enkorafenibillä tai binimetinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan enkorafenibillä ja/tai binimetinibillä.
11. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet BRAF- tai MEK-estäjiä, suljetaan pois (mukaan lukien dabrafenibi, vemurafenibi, enkorafenibi, sorafenibi, trametinibi, binimetinibi, kobimetinibi tai selumetinibi, mutta ei niihin rajoittuen).
12. Potilaat suljetaan pois, jos heidän kasvaimessaan on tunnettu RAS-aktivoiva mutaatio. Tätä ei tarvitse erikseen testata kelpoisuuden vuoksi.

3.4 Kirurgisen käsivarren lisäkriteerit

Potilaiden on täytettävä yllä olevat sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit harkintaan yhtä poikkeusta lukuun ottamatta. Potilaat, joilla on BRAF-V600 E- tai K-mutatoitu matala-asteinen gliooma, joiden kliinisesti epäillään etenevän korkea-asteen glioomaan, ovat myös kelvollisia tähän haaraan. Lisäksi:

1. Potilailla tulee olla kliininen indikaatio kasvainleikkaukseen.
2. Ei a priori vasta-aiheita bionäytteiden keräämiselle (veri, kasvain, CSF).