Studie zu Binimetinib mit Encorafenib bei Erwachsenen mit rezidivierendem BRAF-V600-mutiertem HGG (BRAF)

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die andere Standard- oder Prüfsubstanzen erhalten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
2. Patienten mit Vorgeschichte oder aktuellem Nachweis der folgenden Erkrankungen sind ausgeschlossen: neuromuskuläre Erkrankung mit assoziierter erhöhter CK (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie), Pankreatitis, retinaler Venenverschluss, unkontrolliertes HIV oder Hepatitis B/C. Eine Ausnahme gilt für (HIV)-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten und für Probanden mit ausgeheilten HBV- und HCV-Infektionen, die in die Studie aufgenommen werden können.
3. Die Patienten müssen innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung eine messbare (definiert durch mindestens 1 cm x 1 cm) kontrastverstärkende Erkrankung durch MRT-Bildgebung haben.

4. Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

   • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung.
   • 16 Wochen nach einer Anti-VEGF-Therapie
   • 4 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
   • 3 Wochen nach einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
   • 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten von allen in der Erprobung befindlichen (nicht von der FDA zugelassenen) Wirkstoffen
   • 2 Wochen nach Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs (z. B. Erlotinib, Hydroxychloroquin usw.)
5. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
6. Patienten müssen einen Karnofsky Performance (KPS) Status ≥ 60 % haben
7. Die Patienten müssen innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn eine ausreichende Organ- und Markfunktion aufweisen.
8. Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (Intrauterinpessar, Barriere oder eine andere nicht-hormonelle Methode der Empfängnisverhütung; oder Abstinenz) anzuwenden und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen aus dem Screening zu spenden. Männliche Teilnehmer müssen außerdem zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Spermien aus dem Screening zu spenden.
10. Die Patienten müssen vor der Ausgangs-MRT auf einer stabilen oder abnehmenden Dosis eines systemischen Kortikosteroid-Schemas (keine Erhöhung für 5 Tage) gehalten werden. Die topische und inhalative Steroidbehandlung ist erlaubt.
11. Die Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen müssen ≥ 2 Jahre krankheitsfrei sein.
12. Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten und Kapseln zu schlucken.
13. Die Patienten müssen ein von einem Pathologen ausgefülltes und unterschriebenes Tumorgewebeformular haben (siehe Abschnitt 9.6.4). Die Tumorgewebeform muss die Verfügbarkeit von archiviertem Gewebe anzeigen. Das archivierte Gewebe sollte von der letzten Tumorresektion stammen und einen aktiven Tumor zeigen, wenn ausreichend Gewebe verfügbar ist. Wenn von der letzten Operation nicht genügend Gewebe zur Verfügung steht, ist Gewebe von einer früheren Operation akzeptabel, sofern verfügbar, einschließlich von der anfänglichen Resektion bei der Diagnose.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die andere Standard- oder Prüfsubstanzen erhalten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
2. Patienten mit Vorgeschichte oder aktuellem Nachweis der folgenden Erkrankungen sind ausgeschlossen: neuromuskuläre Erkrankung mit assoziierter erhöhter CK (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie), Pankreatitis, retinaler Venenverschluss, unkontrolliertes HIV oder Hepatitis B/C. Eine Ausnahme gilt für (HIV)-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten und für Probanden mit ausgeheilten HBV- und HCV-Infektionen, die in die Studie aufgenommen werden können.
3. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil von Binimetinib oder Encorafenib oder deren Hilfsstoffen
4. Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel) oder Verwendung eines verbotenen Medikaments ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
5. Der Patient hat sich vor Beginn der Studienbehandlung nicht auf nicht-hämatologische toxische Wirkungen ≤ Grad 1 der vorherigen Therapie erholt. Hinweis: Stabile chronische Erkrankungen (≤ Grad 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (wie Neuropathie, Myalgie, Alopezie, frühere therapiebedingte Endokrinopathien) sind Ausnahmen und können aufgenommen werden.

6. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) ≤ 180 Tage vor Beginn;
   • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥ 2);
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch MUGA oder ECHO;
   • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg trotz aktueller Therapie;
   • Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
   • Dreifaches durchschnittliches QTc-Basisintervall ≥ 480 ms.
7. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption) oder kürzlich aufgetretene (≤ 90 Tage) Vorgeschichte einer partiellen Resorption oder vollständiger Darmverschluss oder andere Zustände, die die Absorption von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen.
8. Vorgeschichte eines kürzlichen (≤ 90 Tage) thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignisses wie transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall oder hämodynamisch signifikante (massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie (TVT/LE). Hinweis: Patienten mit TVT/LE, die nicht zu hämodynamischer Instabilität führen, können aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen lang antikoaguliert werden. Hinweis: Patienten mit TVT/PE im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können sich anmelden.
9. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
10. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Encorafenib und/oder Binimetinib auf einen Fötus nicht bekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Encorafenib oder Binimetinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Encorafenib und/oder Binimetinib behandelt wird.
11. Patienten, die zuvor BRAF- oder MEK-Inhibitoren erhalten haben, sind ausgeschlossen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib, Sorafenib, Trametinib, Binimetinib, Cobimetinib oder Selumetinib).
12. Patienten werden ausgeschlossen, wenn ihr Tumor eine bekannte RAS-aktivierende Mutation enthält. Dies muss nicht speziell auf die Eignung geprüft werden.

3.4 Zusätzliche Einschlusskriterien für den chirurgischen Arm

Die Patienten müssen die oben genannten Einschluss-/Ausschlusskriterien für die Berücksichtigung mit einer Ausnahme erfüllen. Patienten mit einem niedriggradigen Gliom mit BRAF-V600 E- oder K-Mutation, bei denen ein starker klinischer Verdacht auf eine Progression zu einem hochgradigen Gliom besteht, wären ebenfalls für diesen Arm geeignet. Zusätzlich:

1. Patienten müssen eine klinische Indikation für eine Tumoroperation haben.
2. Keine a priori Kontraindikation zur Entnahme von Bioproben (Blut, Tumor, Liquor).