Studie binimetinibu s enkorafenibem u dospělých s recidivující BRAF V600-mutovanou HGG (BRAF)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné standardní nebo hodnocené látky, nejsou způsobilí.
2. Pacienti s anamnézou nebo současnými známkami následujících stavů jsou vyloučeni: neuromuskulární porucha s přidruženou zvýšenou hladinou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie), pankreatitida, okluze retinální žíly, nekontrolovaný HIV nebo hepatitida B/C. Výjimka bude učiněna pro (HIV)-infikované pacienty s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců a pro subjekty s odstraněnými infekcemi HBV a HCV, kteří se mohou do studie zapsat.
3. Pacienti musí mít měřitelné (definované jako alespoň 1 cm x 1 cm) onemocnění zvyšující kontrast pomocí MRI zobrazení do 30 dnů od zahájení léčby.

4. Aby byly způsobilé, jsou nutné následující intervaly od předchozích ošetření:

   • 12 týdnů od ukončení ozařování.
   • 16 týdnů od anti-VEGF terapie
   • 4 týdny po chemoterapii nitrosomočovinou
   • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
   • 2 týdny nebo 5 poločasů od jakýchkoliv zkoumaných (neschválených FDA) agentů
   • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA (např. erlotinib, hydroxychlorochin atd.)
5. Pacienti musí být starší 18 let.
6. Pacienti musí mít stav Karnofského výkonnosti (KPS) ≥ 60 %
7. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně do 30 dnů od zahájení léčby.
8. Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas.
9. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením studie negativní těhotenský test v séru. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (nitroděložní tělísko, bariéra nebo jiná nehormonální metoda antikoncepce; nebo abstinence) a nedarovat vajíčka ze screeningu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Mužští účastníci musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce a nedarováním spermatu ze screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
10. Pacienti musí být udržováni na stabilní nebo snižující se dávce v režimu systémových kortikosteroidů (žádné zvýšení po dobu 5 dnů) před výchozí hodnotou MRI. Topická a inhalační léčba steroidy je povolena.
11. Pacienti nesmějí mít žádnou souběžnou malignitu kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře. Pacienti s jinými malignitami musí být bez onemocnění po dobu ≥ 2 let.
12. Pacienti musí být schopni polykat tablety a tobolky.
13. Pacienti musí mít vyplněný formulář nádorové tkáně a podepsaný patologem (viz část 9.6.4). Forma nádorové tkáně musí indikovat dostupnost archivované tkáně. Archivovaná tkáň by měla pocházet z poslední resekce nádoru a měla by prokázat aktivní nádor, když je k dispozici dostatek tkáně. Není-li k dispozici dostatek tkáně z posledního chirurgického zákroku, je přijatelná tkáň z dřívějšího chirurgického zákroku, pokud je k dispozici, včetně počáteční resekce při diagnóze.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné standardní nebo hodnocené látky, nejsou způsobilí.
2. Pacienti s anamnézou nebo současnými známkami následujících stavů jsou vyloučeni: neuromuskulární porucha s přidruženou zvýšenou hladinou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie), pankreatitida, okluze retinální žíly, nekontrolovaný HIV nebo hepatitida B/C. Výjimka bude učiněna pro (HIV)-infikované pacienty s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců a pro subjekty s odstraněnými infekcemi HBV a HCV, kteří se mohou do studie zapsat.
3. Známá hypersenzitivita nebo kontraindikace na kteroukoli složku binimetinibu nebo enkorafenibu nebo jejich pomocné látky
4. Současné užívání zakázaného léku (včetně bylinných léků, doplňků nebo potravin) nebo užívání zakázaného léku ≤ 7 dní před zahájením studijní léčby.
5. Před zahájením studijní léčby se pacient nezotavil na nehematologické toxické účinky ≤ 1. stupně předchozí terapie. Poznámka: Stabilní chronické stavy (≤ 2. stupeň), u kterých se neočekává, že vymizí (jako je neuropatie, myalgie, alopecie, endokrinopatie související s předchozí léčbou), jsou výjimkou a mohou být zařazeny.

6. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

   • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie, koronární angioplastiky nebo stentování) ≤ 180 dní před datem zahájení;
   • městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň ≥ 2);
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle stanovení MUGA nebo ECHO;
   • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg navzdory současné léčbě;
   • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie);
   • Trojnásobný průměrný výchozí QTc interval ≥ 480 ms.
7. Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí), nebo nedávná (≤ 90 dní) historie částečného nebo úplná střevní obstrukce nebo jiné stavy, které budou významně interferovat s vstřebáváním perorálních léků.
8. Nedávná (≤ 90 dní) tromboembolická nebo cerebrovaskulární příhoda, jako je tranzitorní ischemická ataka, cerebrovaskulární příhoda nebo hemodynamicky významná (masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie (DVT/PE) v anamnéze. Poznámka: Pacienti s DVT/PE, která nevede k hemodynamické nestabilitě, mohou být zařazeni do studie, pokud jsou antikoagulováni po dobu alespoň 4 týdnů. Poznámka: Zapsat se mohou pacienti s DVT/PE související se zavedenými katetry nebo jinými postupy.
9. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie, nejsou způsobilí.
10. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky enkorafenibu a/nebo binimetinibu na plod nejsou známy. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky enkorafenibem nebo binimetinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena enkorafenibem a/nebo binimetinibem.
11. Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory BRAF nebo MEK, jsou vyloučeni (včetně, ale bez omezení, dabrafenibu, vemurafenibu, enkorafenibu, sorafenibu, trametinibu, binimetinibu, cobimetinibu nebo selumetinibu).
12. Pacienti budou vyloučeni, pokud jejich nádor obsahuje známou mutaci aktivující RAS. To nemusí být speciálně testováno pro způsobilost.

3.4 Další kritéria pro zařazení do chirurgického ramene

Pacienti musí splňovat výše uvedená kritéria pro zařazení/vyloučení s jednou výjimkou. Do této větve by byli vhodní i pacienti s BRAF-V600 E nebo K mutovaným gliomem nízkého stupně, u nichž existuje silné klinické podezření na progresi do vysokého stupně. Dodatečně:

1. Pacienti musí mít klinickou indikaci k operaci nádoru.
2. Žádná a priori kontraindikace odběru biovzorku (krev, nádor, CSF).