Estudo de binimetinibe com encorafenibe em adultos com HGG com mutação BRAF V600 recorrente (BRAF)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes que recebem qualquer outro agente padrão ou experimental não são elegíveis.
2. Pacientes com histórico ou evidência atual das seguintes condições são excluídos: distúrbio neuromuscular com CK elevada associada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal), pancreatite, oclusão da veia retiniana, HIV não controlado ou hepatite B/C. Uma exceção será feita para pacientes infectados por (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses e para indivíduos com infecções por HBV e HCV eliminadas, que podem se inscrever no estudo.
3. Os pacientes devem ter doença mensurável (definida por pelo menos 1 cm x 1 cm) com realce de contraste por ressonância magnética dentro de 30 dias após o início do tratamento.

4. Os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

   • 12 semanas a partir da conclusão da radiação.
   • 16 semanas de uma terapia anti-VEGF
   • 4 semanas de uma quimioterapia nitrosourea
   • 3 semanas a partir de uma quimioterapia sem nitrosouréia
   • 2 semanas ou 5 meias-vidas de qualquer agente experimental (não aprovado pela FDA)
   • 2 semanas a partir da administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA (por exemplo, erlotinibe, hidroxicloroquina, etc.)
5. Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais.
6. Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60%
7. Os pacientes devem apresentar função adequada dos órgãos e da medula em até 30 dias após o início do tratamento.
8. Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito.
9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (dispositivo intrauterino, barreira ou outro método não hormonal de controle de natalidade; ou abstinência) e não doar óvulos da triagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os participantes do sexo masculino também devem concordar em usar contracepção adequada e não doar esperma da triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
10. Os pacientes devem ser mantidos em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide sistêmico (sem aumento por 5 dias) antes da RM inicial. O tratamento com esteroides tópicos e inalatórios é permitido.
11. Os pacientes não devem ter malignidades concomitantes, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga. Pacientes com outras malignidades devem estar livres de doença por ≥ 2 anos.
12. Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos e cápsulas.
13. Os pacientes devem ter um formulário de tecido tumoral preenchido e assinado por um patologista (consulte a Seção 9.6.4). A forma do tecido tumoral deve indicar a disponibilidade de tecido arquivado. O tecido arquivado deve ser da ressecção tumoral mais recente, demonstrando tumor ativo quando houver tecido suficiente disponível. Se não houver tecido suficiente disponível da cirurgia mais recente, então o tecido de uma cirurgia anterior é aceitável, se disponível, inclusive da ressecção inicial no momento do diagnóstico.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes que recebem qualquer outro agente padrão ou experimental não são elegíveis.
2. Pacientes com histórico ou evidência atual das seguintes condições são excluídos: distúrbio neuromuscular com CK elevada associada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal), pancreatite, oclusão da veia retiniana, HIV não controlado ou hepatite B/C. Uma exceção será feita para pacientes infectados por (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses e para indivíduos com infecções por HBV e HCV eliminadas, que podem se inscrever no estudo.
3. Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de binimetinibe ou encorafenibe ou seus excipientes
4. Uso atual de um medicamento proibido (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos) ou uso de um medicamento proibido ≤ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
5. O paciente não se recuperou para efeitos tóxicos não hematológicos ≤ Grau 1 da terapia anterior antes de iniciar o tratamento do estudo. Observação: Condições crônicas estáveis ​​(≤ Grau 2) que não se espera que resolvam (como neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatias relacionadas à terapia anterior) são exceções e podem ser incluídas.

6. Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

   • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia ou stent coronário) ≤ 180 dias antes da data de início;
   • Insuficiência cardíaca congestiva requerendo tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association);
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% determinada por MUGA ou ECO;
   • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia atual;
   • História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada);
   • Intervalo QTc basal médio triplicado ≥ 480 ms.
7. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vômitos ou diarreia descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) ou história recente (≤ 90 dias) de uma ou obstrução intestinal completa, ou outras condições que interfiram significativamente na absorção de medicamentos orais.
8. História de evento tromboembólico ou cerebrovascular recente (≤ 90 dias), como ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou trombose venosa profunda hemodinamicamente significativa (maciça ou submaciça) ou embolia pulmonar (TVP/EP). Observação: Pacientes com TVP/EP que não resulta em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever, desde que sejam anticoagulados por pelo menos 4 semanas. Observação: pacientes com TVP/EP relacionados a cateteres internos ou outros procedimentos podem se inscrever.
9. Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, não são elegíveis.
10. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos de encorafenibe e/ou binimetinibe sobre o feto são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com encorafenibe ou binimetinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com encorafenibe e/ou binimetinibe.
11. Os pacientes que receberam anteriormente inibidores de BRAF ou MEK são excluídos (incluindo, entre outros, dabrafenibe, vemurafenibe, encorafenibe, sorafenibe, trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe ou selumetinibe).
12. Os pacientes serão excluídos se seu tumor abrigar uma mutação ativadora de RAS conhecida. Isso não precisa ser especificamente testado para elegibilidade.

3.4 Critérios Adicionais de Inclusão para Braço Cirúrgico

Os pacientes devem atender aos critérios de inclusão/exclusão acima para consideração, com uma exceção. Pacientes com glioma de baixo grau com mutação BRAF-V600 E ou K para os quais há uma forte suspeita clínica de progressão para alto grau também seriam elegíveis para este braço. Adicionalmente:

1. Os pacientes devem ter uma indicação clínica para uma cirurgia de tumor.
2. Nenhuma contraindicação a priori para coleta de bioamostra (sangue, tumor, LCR).