Undersøgelse af binimetinib med encorafenib hos voksne med tilbagevendende BRAF V600-muteret HGG (BRAF)

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der modtager andre standard- eller forsøgsmidler, er ikke kvalificerede.
2. Patienter med historie eller aktuelle tegn på følgende tilstande er udelukket: neuromuskulær lidelse med tilhørende forhøjet CK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi), pancreatitis, retinal veneokklusion, ukontrolleret HIV eller hepatitis B/C. En undtagelse vil blive gjort for (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder og for forsøgspersoner med clearede HBV- og HCV-infektioner, som kan deltage i undersøgelsen.
3. Patienter skal have målbar (defineret ved mindst 1 cm x 1 cm) kontrastforstærkende sygdom ved MR-billeddannelse inden for 30 dage efter behandlingsstart.

4. Følgende intervaller fra tidligere behandlinger er nødvendige for at være berettiget:

   • 12 uger fra afslutningen af ​​strålingen.
   • 16 uger fra en anti-VEGF-behandling
   • 4 uger fra en nitrosourea kemoterapi
   • 3 uger fra en non-nitrosourea kemoterapi
   • 2 uger eller 5 halveringstider fra eventuelle forsøgsmidler (ikke FDA-godkendte).
   • 2 uger fra administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel (f.eks. erlotinib, hydroxychloroquin osv.)
5. Patienter skal være 18 år eller ældre.
6. Patienter skal have en Karnofsky Performance (KPS) status ≥ 60 %
7. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion inden for 30 dage efter behandlingsstart.
8. Patienter skal kunne give skriftligt informeret samtykke.
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (intrauterin anordning, barriere eller anden ikke-hormonel præventionsmetode; eller afholdenhed) og ikke at donere æg fra screening gennem 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige deltagere skal også acceptere at bruge passende prævention og ikke at donere sæd fra screening før 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Patienterne skal holdes på en stabil eller faldende dosis af systemisk kortikosteroidbehandling (ingen stigning i 5 dage) før baseline MR. Topisk og inhaleret steroidbehandling er tilladt.
11. Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren. Patienter med andre maligniteter skal være sygdomsfrie i ≥ 2 år.
12. Patienter skal kunne sluge tabletter og kapsler.
13. Patienter skal have en tumorvævsformular udfyldt og underskrevet af en patolog (se afsnit 9.6.4). Tumorvævsformen skal angive tilgængelighed af arkiveret væv. Det arkiverede væv skal være fra den seneste tumorresektion, hvilket viser aktiv tumor, når tilstrækkeligt væv er tilgængeligt. Hvis tilstrækkeligt væv ikke er tilgængeligt fra den seneste operation, er væv fra en tidligere operation acceptabelt, hvis det er tilgængeligt, herunder fra den indledende resektion ved diagnosen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der modtager andre standard- eller forsøgsmidler, er ikke kvalificerede.
2. Patienter med historie eller aktuelle tegn på følgende tilstande er udelukket: neuromuskulær lidelse med tilhørende forhøjet CK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi), pancreatitis, retinal veneokklusion, ukontrolleret HIV eller hepatitis B/C. En undtagelse vil blive gjort for (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder og for forsøgspersoner med clearede HBV- og HCV-infektioner, som kan deltage i undersøgelsen.
3. Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for en hvilken som helst komponent i binimetinib eller encorafenib eller deres hjælpestoffer
4. Nuværende brug af en forbudt medicin (inklusive naturlægemidler, kosttilskud eller fødevarer) eller brug af en forbudt medicin ≤ 7 dage før starten af ​​studiebehandlingen.
5. Patienten er ikke restitueret til ≤ Grad 1 ikke-hæmatologisk toksiske virkninger af tidligere behandling før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Stabile kroniske tilstande (≤ grad 2), som ikke forventes at forsvinde (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidligere behandlingsrelaterede endokrinopatier) er undtagelser og kan optages.

6. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) ≤ 180 dage før startdatoen;
   • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2);
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved MUGA eller ECHO;
   • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg på trods af den aktuelle behandling;
   • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (herunder hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi);
   • Tredobbelt gennemsnitligt baseline QTc-interval ≥ 480 ms.
7. Svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som væsentligt kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption) eller nylig (≤ 90 dage) historie med en delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​orale lægemidler.
8. Anamnese med nylig (≤ 90 dage) tromboembolisk eller cerebrovaskulær hændelse såsom forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller hæmodynamisk signifikant (massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE). Bemærk: Patienter med DVT/PE, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, kan tilmeldes, så længe de er antikoaguleret i mindst 4 uger. Bemærk: Patienter med DVT/PE relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan tilmeldes.
9. Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, er ikke berettigede.
10. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af encorafenib og/eller binimetinib på et foster er ukendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med encorafenib eller binimetinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med encorafenib og/eller binimetinib.
11. Patienter, der tidligere har modtaget BRAF- eller MEK-hæmmere, er udelukket (herunder, men ikke begrænset til, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, trametinib, binimetinib, cobimetinib eller selumetinib).
12. Patienter vil blive udelukket, hvis deres tumor har en kendt RAS-aktiverende mutation. Dette behøver ikke at blive testet specifikt for berettigelse.

3.4 Yderligere inklusionskriterier for kirurgisk arm

Patienter skal opfylde ovenstående inklusions-/eksklusionskriterier til overvejelse med én undtagelse. Patienter med et BRAF-V600 E eller K muteret lavgradigt gliom, for hvem der er en stærk klinisk mistanke om progression til højgradig, vil også være berettiget til denne arm. Derudover:

1. Patienter skal have en klinisk indikation for en tumoroperation.
2. Ingen a priori kontraindikation til bioprøvetagning (blod, tumor, CSF).