再発性BRAF V600変異HGGの成人におけるビニメチニブとエンコラフェニブの研究 (BRAF)

包含基準:

1. 他の標準または治験薬を投与されている患者は不適格です。
2. 以下の状態の病歴または現在の証拠がある患者は除外されます: 関連する CK の上昇を伴う神経筋障害 (例: 炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症)、膵炎、網膜静脈閉塞症、制御不能な HIV、または B/C 型肝炎。 例外は、6 か月以内にウイルス量が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を受けている (HIV) 感染患者、および研究に登録できる HBV および HCV 感染が解消された被験者に対して行われます。
3. -患者は、測定可能な（少なくとも1 cm x 1 cmで定義される）コントラスト増強疾患を持っている必要があります 治療開始から30日以内のMRI画像による。

4. 以前の治療からの次の間隔が適格である必要があります。

   • 放射線終了から12週間。
   • 抗VEGF療法から16週間
   • ニトロソウレアによる化学療法から 4 週間
   • 非ニトロソウレア化学療法から 3 週間
   • 治験中の（FDA承認ではない）薬剤による2週間または5回の半減期
   • 非細胞毒性の FDA 承認済み薬剤 (エルロチニブ、ヒドロキシクロロキンなど) の投与から 2 週間
5. 患者は18歳以上でなければなりません。
6. -患者はカルノフスキーパフォーマンス（KPS）ステータスが60％以上でなければなりません
7. 患者は、治療開始から 30 日以内に十分な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。
8. 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません。
9. -出産の可能性のある女性は、研究開始前に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 出産の可能性のある女性は、適切な避妊法（子宮内避妊具、バリア、またはその他の非ホルモン性避妊法、または禁欲）を使用し、治験薬の最終投与後 30 日までスクリーニングから卵子を提供しないことに同意する必要があります。 男性の参加者は、適切な避妊法を使用し、治験薬の最終投与から90日後までスクリーニングから精子を提供しないことに同意する必要があります。
10. 患者は、ベースラインMRIの前に、全身コルチコステロイドレジメンの安定したまたは減少した用量（5日間増加なし）を維持する必要があります。 局所および吸入ステロイド治療は許可されています。
11. 患者は、治癒的に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部、乳房、または膀胱の上皮内癌を除いて、悪性腫瘍を併発してはなりません。 他の悪性腫瘍の患者は、2年以上無病でなければなりません。
12. 患者は錠剤およびカプセルを飲み込むことができなければなりません。
13. 患者は、病理学者によって記入され、署名された腫瘍組織フォームを持っていなければなりません (セクション 9.6.4 を参照)。 腫瘍組織の形態は、アーカイブされた組織の利用可能性を示す必要があります。 アーカイブされた組織は、最新の腫瘍切除からのもので、十分な組織が利用可能な場合に活動的な腫瘍を示す必要があります。 最新の手術で十分な組織が得られない場合は、診断時の最初の切除からのものを含め、以前の手術で得られた組織があれば許容されます。

除外基準:

1. 他の標準または治験薬を投与されている患者は不適格です。
2. 以下の状態の病歴または現在の証拠がある患者は除外されます: 関連する CK の上昇を伴う神経筋障害 (例: 炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症)、膵炎、網膜静脈閉塞症、制御不能な HIV、または B/C 型肝炎。 例外は、6 か月以内にウイルス量が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を受けている (HIV) 感染患者、および研究に登録できる HBV および HCV 感染が解消された被験者に対して行われます。
3. -ビニメチニブまたはエンコラフェニブのいずれかの成分またはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症または禁忌
4. -禁止されている薬物（ハーブ薬、サプリメント、または食品を含む）の現在の使用、または禁止されている薬物の使用 治験開始の7日前まで。
5. -患者は、研究治療を開始する前に、以前の治療のグレード1以下の非血液毒性効果に回復していません。 注: 解決が期待されない安定した慢性状態 (グレード 2 以下) (神経障害、筋肉痛、脱毛症、以前の治療に関連した内分泌障害など) は例外であり、登録される可能性があります。

6. -障害のある心血管機能または臨床的に重要な心血管疾患には、次のいずれかが含まれますが、これらに限定されません:

   • -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術またはステント術を含む）開始日の180日以内;
   • -治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード2以上）;
   • -MUGAまたはECHOによって決定される左室駆出率（LVEF）<50％;
   • -現在の治療にもかかわらず、持続的な収縮期血圧≥150 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHgとして定義される制御されていない高血圧;
   • -臨床的に重要な心不整脈の病歴または存在（安静時徐脈、制御されていない心房細動または制御されていない発作性上室性頻脈を含む）;
   • 3 連の平均ベースライン QTc 間隔が 480 ミリ秒以上。
7. -胃腸機能の障害または研究薬の吸収を大幅に変更する可能性のある疾患（例、活動性潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐または下痢、吸収不良症候群、腸吸収の減少を伴う小腸切除）、または最近（90日以内）部分的なまたは完全な腸閉塞、または経口薬の吸収を著しく妨げるその他の状態。
8. -最近（≤90日）の一過性脳虚血発作、脳血管障害、または血行力学的に重要な（大規模または準大規模）深部静脈血栓症または肺塞栓症（DVT / PE）などの血栓塞栓または脳血管イベントの履歴。 注: 血行動態が不安定にならない DVT/PE の患者は、少なくとも 4 週間抗凝固療法を受けていれば登録できます。 注: 留置カテーテルまたはその他の処置に関連する DVT/PE の患者は登録できます。
9. -進行中または活動的な感染症または精神疾患/研究要件の遵守を制限する社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患のある患者は不適格です。
10. 妊娠中の女性は、胎児に対するエンコラフェニブおよび/またはビニメチニブの影響が不明であるため、この研究から除外されています。 エンコラフェニブまたはビニメチニブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がエンコラフェニブおよび/またはビニメチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
11. -以前にBRAFまたはMEK阻害剤を受けた患者は除外されます（ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、コビメチニブ、またはセルメチニブを含むがこれらに限定されません）。
12. 腫瘍に既知の RAS 活性化変異がある場合、患者は除外されます。 これは、適格性について特別にテストする必要はありません。

3.4 手術腕の追加の選択基準

患者は、1つの例外を除いて、考慮のために上記の包含/除外基準を満たす必要があります。 BRAF-V600 E または K 変異を有する低悪性度神経膠腫の患者で、高悪性度への進行が臨床的に強く疑われる患者も、このアームの対象となります。 さらに：

1. 患者は、腫瘍手術の臨床的徴候を持っていなければなりません。
2. 生体試料採取（血液、腫瘍、CSF）に対するアプリオリな禁忌はない。