A binimetinib és az encorafenib vizsgálata visszatérő BRAF V600-mutált HGG-ben szenvedő felnőtteknél (BRAF)

Bevételi kritériumok:

1. Azok a betegek, akik bármilyen más standard vagy vizsgálati szert kapnak, nem jogosultak.
2. Azok a betegek, akiknek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a következő állapotok szerepelnek, kizárásra kerülnek: neuromuszkuláris rendellenesség társuló emelkedett CK-értékkel (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amyotrophiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás), hasnyálmirigy-gyulladás, retinavéna elzáródás, ellenőrizetlen HIV vagy Hepatitis B/C. Kivételt képeznek a (HIV-vel) fertőzött betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek 6 hónapon belül kimutathatatlan vírusterhelés mellett, valamint a HBV- és HCV-fertőzés megszűntével rendelkező alanyok, akik részt vehetnek a vizsgálatban.
3. A kezelés megkezdését követő 30 napon belül a betegeknek MRI-vizsgálattal mérhető (legalább 1 cm x 1 cm-es) kontrasztfokozó betegségben kell állniuk.

4. Az alábbi időszakok szükségesek a korábbi kezelésekhez képest:

   • 12 hét a besugárzás befejezésétől számítva.
   • 16 héttel az anti-VEGF kezelés után
   • 4 hét a nitrozourea kemoterápia után
   • 3 héttel a nem nitrozourea kemoterápia után
   • 2 hét vagy 5 felezési idő bármely vizsgálati (nem FDA által jóváhagyott) szertől
   • 2 héttel egy nem citotoxikus, FDA által jóváhagyott szer (pl. erlotinib, hidroxiklorokin stb.) beadása után
5. A betegeknek 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük.
6. A betegek Karnofsky Performance (KPS) státusza ≥ 60%
7. A kezelés megkezdését követő 30 napon belül a betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőműködéssel kell rendelkezniük.
8. A betegeknek képesnek kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
9. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálat megkezdése előtt. A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást (intrauterin eszköz, gát vagy más nem hormonális fogamzásgátlási módszer, illetve absztinencia) alkalmaznak, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napon belül nem adnak petesejteket a szűrésből. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak, és nem adományoznak spermát a szűrésből a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig.
10. A kiindulási MRI-t megelőzően a betegeknek stabil vagy csökkenő dózisú szisztémás kortikoszteroid kezelést kell alkalmazni (5 napig nem kell emelni). Helyi és inhalációs szteroid kezelés megengedett.
11. A betegeknek nem lehetnek egyidejű rosszindulatú daganatai, kivéve a kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, illetve a méhnyak, az emlő vagy a hólyag in situ karcinómáját. Az egyéb rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknek legalább 2 évig betegségmentesnek kell lenniük.
12. A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták és kapszulák lenyelésére.
13. A betegeknek rendelkezniük kell egy patológus által kitöltött és aláírt daganatszövet nyomtatványsal (lásd a 9.6.4. pontot). A daganatszövet űrlapjának jeleznie kell az archivált szövetek elérhetőségét. Az archivált szövetnek a legutóbbi tumorreszekcióból kell származnia, amely aktív daganatot mutat, ha elegendő szövet áll rendelkezésre. Ha a legutóbbi műtétből nem áll rendelkezésre elegendő szövet, akkor egy korábbi műtétből származó szövet elfogadható, ha rendelkezésre áll, beleértve a diagnóziskor végzett kezdeti reszekciót is.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akik bármilyen más standard vagy vizsgálati szert kapnak, nem jogosultak.
2. Azok a betegek, akiknek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a következő állapotok szerepelnek, kizárásra kerülnek: neuromuszkuláris rendellenesség társuló emelkedett CK-értékkel (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amyotrophiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás), hasnyálmirigy-gyulladás, retinavéna elzáródás, ellenőrizetlen HIV vagy Hepatitis B/C. Kivételt képeznek a (HIV-vel) fertőzött betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek 6 hónapon belül kimutathatatlan vírusterhelés mellett, valamint a HBV- és HCV-fertőzés megszűntével rendelkező alanyok, akik részt vehetnek a vizsgálatban.
3. Ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat a binimetinib vagy az enkorafenib bármely összetevőjével vagy segédanyagaival szemben
4. Tiltott gyógyszer jelenlegi használata (beleértve a növényi gyógyszereket, kiegészítőket vagy élelmiszereket), vagy tiltott gyógyszer használata ≤ 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
5. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a beteg nem tért vissza a korábbi terápia 1. fokozatú nem hematológiai toxikus hatásaira. Megjegyzés: A stabil krónikus állapotok (≤ 2. fokozat), amelyek várhatóan nem oldódnak meg (például neuropátia, myalgia, alopecia, korábbi kezeléssel összefüggő endokrinopátiák) kivételt képeznek, és előfordulhatnak.

6. Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

   • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a miokardiális infarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) ≤ 180 nappal a kezdés előtt;
   • Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association Grade ≥ 2);
   • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% MUGA vagy ECHO alapján;
   • Kontrollálatlan hipertónia a jelenlegi terápia ellenére tartósan ≥ 150 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy ≥ 100 Hgmm diasztolés vérnyomás;
   • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében vagy jelenléte (beleértve a nyugalmi bradycardiát, a kontrollálatlan pitvarfibrillációt vagy az ellenőrizetlen paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát);
   • Háromszoros átlagos kiindulási QTc-intervallum ≥ 480 ms.
7. A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. aktív fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányás vagy hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással), vagy a közelmúltban (≤ 90 napos) részleges kórtörténet vagy teljes bélelzáródás, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják az orális gyógyszerek felszívódását.
8. A közelmúltban (≤ 90 napos) thromboemboliás vagy cerebrovascularis esemény, például átmeneti ischaemiás roham, cerebrovascularis baleset vagy hemodinamikailag jelentős (masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia (DVT/PE) a kórtörténetében. Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó MVT/PE-ben szenvedő betegek mindaddig jelentkezhetnek, amíg legalább 4 hétig antikoaguláns kezelésben részesülnek. Megjegyzés: Az állandó katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatos MVT/PE-ben szenvedő betegek jelentkezhetnek.
9. Azok a betegek, akik kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvednek, ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegséget/társas helyzeteket, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, nem támogathatók.
10. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az enkorafenib és/vagy a binimetinib magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya encorafenib- vagy binimetinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát enkorafenibbel és/vagy binimetinibbel kezelik.
11. Azok a betegek, akik korábban BRAF- vagy MEK-inhibitort kaptak, kizárásra kerültek (beleértve, de nem kizárólagosan a dabrafenibet, a vemurafenibet, az encorafenibet, a szorafenibet, a trametinibet, a binimetinibet, a kobimetinibet vagy a szelumetinibet).
12. A betegek kizárásra kerülnek, ha daganatuk ismert RAS-aktiváló mutációt tartalmaz. Ezt nem kell külön tesztelni a jogosultság szempontjából.

3.4 További felvételi kritériumok a sebészeti karhoz

A betegeknek egy kivétellel meg kell felelniük a fenti felvételi/kizárási kritériumoknak. Azok a BRAF-V600 E vagy K mutációval rendelkező, alacsony fokú gliomában szenvedő betegek, akiknél erős klinikai gyanú merül fel a magas fokozatba való progresszióra, szintén jogosultak ebbe a karba. Ezen kívül:

1. A betegeknek rendelkezniük kell daganatos műtétre vonatkozó klinikai javallattal.
2. Nincs eleve ellenjavallat a biomintavételhez (vér, daganat, CSF).