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Estudio de binimetinib con encorafenib en adultos con HGG mutada en BRAF V600 recurrente (BRAF)

Un estudio de fase II de binimetinib en combinación con encorafenib en adultos con astrocitoma de alto grado con mutación BRAF V600 recurrente u otro tumor cerebral primario

El objetivo de este estudio es estimar la eficacia de encorafenib y binimetinib medida por la respuesta radiográfica en tumores cerebrales primarios recurrentes de alto grado.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

Objetivo principal Estimar la eficacia del tratamiento combinado con encorafenib y binimetinib, medida por la tasa de respuesta (criterios RANO), en pacientes con glioma maligno (MG) mutado BRAF V600E/K recurrente y xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico (PXA).

Objetivos secundarios

  1. Estimar la eficacia medida por la supervivencia libre de progresión en sujetos con glioma maligno recurrente o PXA anaplásico que contiene una mutación BRAF-V600E/K que reciben el fármaco.
  2. Evaluar la duración de la respuesta en sujetos que tienen una respuesta parcial o completa.
  3. Cuantificar el tiempo de respuesta entre los sujetos que tienen una respuesta radiológica.
  4. Estimar la eficacia medida por la supervivencia general en sujetos con glioma maligno recurrente o PXA anaplásico que contiene una mutación BRAF-V600E/K que reciben el fármaco.
  5. Caracterizar el perfil de toxicidad de la combinación de encorafenib y binimetinib en esta población de pacientes.

Hay dos brazos: médico y quirúrgico. Los sujetos en el brazo quirúrgico deben tener un glioma de alto grado o un glioma de bajo grado mutado en BRAF conocido con alta sospecha clínica de progresión a alto grado.

Médico: después de la inscripción, los pacientes recibirán encorafenib y binimetinib en la dosis aprobada por la FDA de 450 mg de encorafenib una vez al día y la dosis aprobada por la FDA de 45 mg de binimetinib dos veces al día separadas por 12 horas, continuamente en ciclos de 28 días hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Los pacientes serán seguidos por análisis de sangre de rutina y exámenes generales y neurológicos. Se realizará una resonancia magnética cerebral antes de cada ciclo impar (cada 8 semanas). La respuesta se evaluará según los criterios RANO. Los pacientes pueden permanecer en el estudio y recibir tratamiento hasta la progresión u otra razón.

Quirúrgico: Estos sujetos tomarán encorafenib y binimetinib en combinación en sus dosis aprobadas por la FDA durante 10 a 14 días antes de la cirugía. La última dosis de ambos fármacos se administrará dos horas antes de la cirugía. Las muestras se recogerán durante la cirugía. Después de la cirugía, los sujetos no tomarán más encorafenib o binimetinib hasta una visita de estudio para evaluar su examen neurológico, examen físico y estado funcional, entre 2 y 6 semanas después de la operación. En el momento de reiniciar el tratamiento combinado, los sujetos seguirán el programa de la cohorte médica y continuarán el tratamiento hasta la progresión.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

5

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294-3410
        • Uab Comprehensive Cancer Center
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157
        • Wake Forest University Comprehensive Cancer Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Los pacientes que reciben cualquier otro agente estándar o en investigación no son elegibles.
  2. Se excluyen los pacientes con antecedentes o evidencia actual de las siguientes condiciones: trastorno neuromuscular con CK elevada asociada (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal), pancreatitis, oclusión de la vena retiniana, VIH no controlado o hepatitis B/C. Se hará una excepción para los pacientes infectados con (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses y para los sujetos con infecciones de VHB y VHC eliminadas, que pueden inscribirse en el estudio.
  3. Los pacientes deben tener una enfermedad realzada con contraste medible (definida por al menos 1 cm x 1 cm) mediante imágenes de resonancia magnética dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento.
  4. Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

    • 12 semanas desde la finalización de la radiación.
    • 16 semanas desde una terapia anti-VEGF
    • 4 semanas de una quimioterapia con nitrosourea
    • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
    • 2 semanas o 5 vidas medias de cualquier agente en investigación (no aprobado por la FDA)
    • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., erlotinib, hidroxicloroquina, etc.)
  5. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
  6. Los pacientes deben tener un estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 60%
  7. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento.
  8. Los pacientes deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito.
  9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio del estudio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (dispositivo intrauterino, barrera u otro método anticonceptivo no hormonal; o abstinencia) y no donar óvulos de la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los participantes masculinos también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados y no donar esperma de la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  10. Los pacientes deben mantenerse con una dosis estable o decreciente del régimen de corticosteroides sistémicos (sin aumento durante 5 días) antes de la RM inicial. Se permite el tratamiento con esteroides tópicos e inhalados.
  11. Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente. Los pacientes con otras neoplasias malignas deben estar libres de enfermedad durante ≥ 2 años.
  12. Los pacientes deben poder tragar tabletas y cápsulas.
  13. Los pacientes deben tener un formulario de tejido tumoral completado y firmado por un patólogo (consulte la Sección 9.6.4). El formulario de tejido tumoral debe indicar la disponibilidad de tejido archivado. El tejido archivado debe ser de la resección tumoral más reciente, que demuestre un tumor activo cuando haya suficiente tejido disponible. Si no hay suficiente tejido disponible de la cirugía más reciente, entonces se acepta tejido de una cirugía anterior, si está disponible, incluso de la resección inicial en el momento del diagnóstico.

Criterio de exclusión:

  1. Los pacientes que reciben cualquier otro agente estándar o en investigación no son elegibles.
  2. Se excluyen los pacientes con antecedentes o evidencia actual de las siguientes condiciones: trastorno neuromuscular con CK elevada asociada (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal), pancreatitis, oclusión de la vena retiniana, VIH no controlado o hepatitis B/C. Se hará una excepción para los pacientes infectados con (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses y para los sujetos con infecciones de VHB y VHC eliminadas, que pueden inscribirse en el estudio.
  3. Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente de binimetinib o encorafenib o sus excipientes
  4. Uso actual de un medicamento prohibido (incluidos medicamentos a base de hierbas, suplementos o alimentos) o uso de un medicamento prohibido ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
  5. El paciente no se ha recuperado a ≤ grado 1 de los efectos tóxicos no hematológicos de la terapia anterior antes de comenzar el tratamiento del estudio. Nota: Las condiciones crónicas estables (≤ Grado 2) que no se espera que se resuelvan (como neuropatía, mialgia, alopecia, endocrinopatías relacionadas con la terapia previa) son excepciones y pueden inscribirse.
  6. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤ 180 días antes de la fecha de inicio;
    • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la New York Heart Association);
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % determinada por MUGA o ECHO;
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento actual;
    • Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada);
    • Intervalo QTc basal promedio por triplicado ≥ 480 ms.
  7. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con absorción intestinal disminuida), o antecedentes recientes (≤ 90 días) de una u obstrucción intestinal completa, u otras condiciones que interfieran significativamente con la absorción de medicamentos orales.
  8. Historial de evento tromboembólico o cerebrovascular reciente (≤ 90 días), como ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o trombosis venosa profunda hemodinámicamente significativa (masiva o submasiva) o embolia pulmonar (TVP/EP). Nota: Los pacientes con TVP/PE que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que estén anticoagulados durante al menos 4 semanas. Nota: Pueden inscribirse pacientes con TVP/EP relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos.
  9. Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
  10. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de encorafenib y/o binimetinib en el feto. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con encorafenib o binimetinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con encorafenib y/o binimetinib.
  11. Se excluyen los pacientes que recibieron previamente inhibidores de BRAF o MEK (incluidos, entre otros, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, trametinib, binimetinib, cobimetinib o selumetinib).
  12. Los pacientes serán excluidos si su tumor alberga una mutación activadora de RAS conocida. Esto no necesita ser probado específicamente para la elegibilidad.

3.4 Criterios de inclusión adicionales para el brazo quirúrgico

Los pacientes deben cumplir con los criterios de inclusión/exclusión anteriores para ser considerados con una excepción. Los pacientes con un glioma de bajo grado con mutación BRAF-V600 E o K para quienes existe una fuerte sospecha clínica de progresión a alto grado también serían elegibles para este grupo. Además:

  1. Los pacientes deben tener una indicación clínica para una cirugía del tumor.
  2. Sin contraindicaciones a priori para la recolección de muestras biológicas (sangre, tumor, LCR).

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Cohorte de tratamiento 1 AA y GBM

Encorafenib 450 mg QD Binimetinib 45 mg BID Ciclo de 28 días

Investigación de sangres

450 mg QD ciclo de 28 días
Otros nombres:
  • Braftovi
45 mg dos veces al día ciclo de 28 días
Otros nombres:
  • Mektovi
Base; preciclo 3; Preciclo 7; fuera de tratamiento
Otros nombres:
  • ADN tumoral circulante
en el momento de la cirugía tumor que realza y no realza el contraste; 20 portaobjetos sin teñir
Experimental: Cohorte de tratamiento 2 PXA anaplásicos

Encorafenib 450 mg QD Binimetinib 45 mg BID Ciclo de 28 días

Investigación de sangres

450 mg QD ciclo de 28 días
Otros nombres:
  • Braftovi
45 mg dos veces al día ciclo de 28 días
Otros nombres:
  • Mektovi
Base; preciclo 3; Preciclo 7; fuera de tratamiento
Otros nombres:
  • ADN tumoral circulante
en el momento de la cirugía tumor que realza y no realza el contraste; 20 portaobjetos sin teñir
Experimental: Brazo quirúrgico

Preoperatorio -14 días: Encorafenib 450 mg QD y Binimetinib 45 mg BID última dosis de ambos medicamentos 2 horas antes de la cirugía

Tumor; sangre de investigación; Muestras de LCR

después de la cirugía: Encorafenib 450 mg QD Binimetinib 45 mg BID Ciclo de 28 días

450 mg QD ciclo de 28 días
Otros nombres:
  • Braftovi
45 mg dos veces al día ciclo de 28 días
Otros nombres:
  • Mektovi
Base; preciclo 3; Preciclo 7; fuera de tratamiento
Otros nombres:
  • ADN tumoral circulante
en el momento de la cirugía tumor que realza y no realza el contraste; 20 portaobjetos sin teñir
Experimental: Tratamiento Cohorte 3 Otros Tumores

Encorafenib 450 mg QD Binimetinib 45 mg BID Ciclo de 28 días

Investigación de sangres

450 mg QD ciclo de 28 días
Otros nombres:
  • Braftovi
45 mg dos veces al día ciclo de 28 días
Otros nombres:
  • Mektovi
Base; preciclo 3; Preciclo 7; fuera de tratamiento
Otros nombres:
  • ADN tumoral circulante
en el momento de la cirugía tumor que realza y no realza el contraste; 20 portaobjetos sin teñir

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta radiográfica del tumor según RANO para 3 cohortes de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
Número de participantes de cada cohorte de tratamiento con respuesta según lo definido por los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO): Respuesta completa (CR) = sin cambios en el tamaño de la enfermedad potenciada con gadolinio T1 (T1-Gd+), T2 estable o reducida /Señal FLAIR, sin nueva lesión, sin uso de corticosteroides y estado clínico estable o mejorado; Respuesta parcial (RP) = ≥50% de cambio en el tamaño de la enfermedad T1-Gd+, señal T2/FLAIR estable o reducida, sin lesión nueva, uso estable o reducido de corticosteroides y estado clínico estable o mejorado; Enfermedad estable (SD) = reducción de <50 % a <25 % de aumento del tamaño de la enfermedad T1-Gd+, señal T2/FLAIR estable o reducida, sin lesión nueva, uso de corticosteroides estable o reducido y estado clínico estable o mejorado; Enfermedad progresiva (EP) = aumento ≥25 % del tamaño de la enfermedad T1-Gd+, o aumento de la señal T2/FLAIR, o presencia de una nueva lesión, o empeoramiento del estado clínico.
Hasta 1 año

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión para 3 cohortes de tratamiento
Periodo de tiempo: hasta 3 años
Enfermedad progresiva (EP) = aumento ≥25 % del tamaño de la enfermedad T1-Gd+, o aumento de la señal T2/FLAIR, o presencia de una nueva lesión, o empeoramiento del estado clínico
hasta 3 años
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: hasta 3 años
supervivencia global en meses. Supervivencia específica para cada paciente por terminación temprana
hasta 3 años
Duración de la respuesta: completa y parcial
Periodo de tiempo: hasta 3 años
Tiempo desde la respuesta hasta la progresión. La respuesta se define mediante RANO: Respuesta completa (CR) = sin cambios en el tamaño de la enfermedad potenciada con gadolinio en T1 (T1-Gd+), señal de T2/FLAIR estable o reducida, sin lesión nueva, sin uso de corticosteroides y clínica estable o mejorada. estado; Respuesta parcial (RP) = ≥50% de cambio en el tamaño de la enfermedad T1-Gd+, señal T2/FLAIR estable o reducida, sin lesión nueva, uso estable o reducido de corticosteroides y estado clínico estable o mejorado; Enfermedad estable (SD) = reducción de <50 % a <25 % de aumento del tamaño de la enfermedad T1-Gd+, señal T2/FLAIR estable o reducida, sin lesión nueva, uso de corticosteroides estable o reducido y estado clínico estable o mejorado; Enfermedad progresiva (EP) = aumento ≥25 % del tamaño de la enfermedad T1-Gd+, o aumento de la señal T2/FLAIR, o presencia de una nueva lesión, o empeoramiento del estado clínico.
hasta 3 años
Número de participantes con eventos adversos según lo definido por los criterios terminológicos comunes para eventos adversos versión 5.0 (CTCAE v5.0)
Periodo de tiempo: hasta 3 años
tiempo desde la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis
hasta 3 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Karisa C Schreck, MD, ABTC
  • Silla de estudio: Stuart A Grossman, MD, ABTC

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

29 de julio de 2019

Finalización primaria (Actual)

30 de abril de 2022

Finalización del estudio (Actual)

1 de octubre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

31 de mayo de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

31 de mayo de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

4 de junio de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

6 de marzo de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de febrero de 2024

Última verificación

1 de febrero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Encorafenib

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