Pembrolizumab 单独和联合治疗膀胱癌的机会研究之窗

纳入标准：

• 获得参与研究的书面知情同意书和 HIPAA 授权发布个人健康信息。
• 受试者必须同意从经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 和膀胱切除术中捐献肿瘤组织，并同意在开始治疗前和膀胱切除术中捐献全血。
• 同意时年龄≥18岁。
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态≤ 2。
• 膀胱尿路上皮癌的组织学确认；具有混合组织学特征（包括尿路上皮癌成分）的患者符合条件。 排除纯小细胞癌、纯腺癌、纯鳞癌。
• 受试者患有临床分期 T2-T4a N0/X M0 尿路上皮癌。 临床 T 分期基于研究前经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 样本和影像学研究标准（腹部/盆腔 CT 或 MRI 扫描以及治疗开始前 4 周内进行的胸部 CT 扫描）。
• 可用的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 档案肿瘤标本，其中包含足够的组织以生成至少 15 个（最好是 20 个）未染色的载玻片，每个载玻片的组织切片厚度为 5 - 10 微米。
• 受试者计划接受根治性手术（根治性膀胱切除术）。
• 受试者表现出协议规定的足够器官功能；所有筛查实验室评估都应在治疗开始后 10 天内进行。
• 受试者拒绝接受或不符合接受基于顺铂的新辅助化疗的资格。 顺铂不合格的确定至少基于以下标准之一：
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 2
• 根据慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程的肾小球滤过率 (GFR) ≤ 60 mL/min
• NCI CTCAE v5.0 ≥ 2 级听力损失
• NCI CTCAE v5.0 ≥ 2 级神经病变
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究治疗之前 72 小时内的血清妊娠应为阴性。
• 有生育能力的女性受试者必须愿意在研究过程中使用附录 D 中概述的适当避孕方法，直到最后一次研究药物给药后 120 天。

注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

- 有生育能力的男性受试者必须同意使用附录 D 中概述的适当避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到研究治疗的最后一剂后 120 天。

注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

• 受试者能够耐受并保留口服药物。
• 预期寿命大于3个月。

排除标准：

• 受试者目前正在或已经参与了研究药物的研究或在首次服用帕博利珠单抗后 4 周内使用了研究设备。
• 受试者在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 允许吸入和局部使用类固醇。
• 受试者有已知的活动性结核病史。
• 受试者已知对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 受试者对苯甲酰胺或恩替司他的非活性成分过敏。
• 受试者患有已知的其他恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 受试者患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 受试者有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或当前患有肺炎。
• 受试者患有需要全身治疗的活动性感染。
• 受试者有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。 请注意，本研究允许患有 ≥ 2 级周围神经病变的受试者。
• 受试者有已知的精神或物质滥用障碍，会干扰对试验要求的合作。
• 受试者在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从预筛选或筛选访问开始到最后一剂试验治疗后 120 天。
• 受试者之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛）的治疗或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
• 受试者先前曾接受过尿路上皮癌的全身细胞毒性化疗（允许先前的囊泡内化疗）。
• 受试者正在接受组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括丙戊酸、DNA 甲基转移酶抑制剂。
• 受试者正在接受已知会抑制或诱导 P-gp 的药物（见附录 B）。
• 受试者患有可能显着影响恩替司他吸收的胃肠道功能障碍，例如溃疡病、吸收不良综合征和小肠切除史。
• 受试者曾接受过以治疗尿路上皮癌为目的的膀胱放射治疗。
• 受试者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）。
• 受试者有乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，已检测到 HCV RNA [定性]）的已知病史。
• 受试者在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 受试者使用的药物或草药补充剂是 CYP1A2、CYP2C8、CYP3A 的已知敏感细胞色素 P450 (CYP) 底物，治疗范围窄