Estudio de ventana de oportunidad de pembrolizumab solo y en combinación en el cáncer de vejiga

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido para participar en el estudio y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
• Los sujetos deben aceptar donar tejido tumoral de su resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT) y de su cistectomía, así como también aceptar donar sangre completa antes de iniciar la terapia y en la cistectomía.
• Edad ≥18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de ≤ 2.
• Confirmación histológica de carcinoma urotelial de vejiga; aquellos con histología mixta, incluido un componente de carcinoma urotelial, son elegibles. Se excluyen el carcinoma de células pequeñas puro, el adenocarcinoma puro y el carcinoma de células escamosas puro.
• El sujeto tiene carcinoma urotelial en estadio clínico T2-T4a N0/X M0. El estadio clínico T se basa en la muestra de resección transuretral transuretral del tumor de vejiga (TURBT) de atención estándar previa al estudio y los estudios de imágenes (tomografía computarizada o resonancia magnética abdominal/pélvica y tomografía computarizada del tórax realizadas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento).
• Espécimen de tumor de archivo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) disponible que contiene suficiente tejido para generar al menos 15 (preferiblemente 20) portaobjetos sin teñir, cada uno con secciones de tejido de 5 a 10 micrones de espesor.
• Está previsto que el sujeto se someta a una cirugía definitiva (cistectomía radical).
• El sujeto demuestra una función orgánica adecuada según lo definido por el protocolo; todas las evaluaciones de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.
• El sujeto se niega a recibir o no es elegible para recibir quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. La determinación de la inelegibilidad para el cisplatino se basa en al menos uno de los siguientes criterios:
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 2
• Tasa de filtración glomerular (TFG) según la ecuación de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) ≤ 60 ml/min
• NCI CTCAE v5.0 Pérdida auditiva de grado ≥ 2
• NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 2 neuropatía
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en el Apéndice D, durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

-Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en el Apéndice D, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

• El sujeto es capaz de tolerar y retener la medicación oral.
• Esperanza de vida superior a 3 meses.

Criterio de exclusión:

• El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
• El sujeto tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Se permiten esteroides inhalados y tópicos.
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• El sujeto tiene hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes.
• El sujeto tiene alergia a la benzamida o a los ingredientes inactivos del entinostat.
• El sujeto tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• El sujeto tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o una neumonitis actual.
• El sujeto tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• El sujeto tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante. Tenga en cuenta que los sujetos con neuropatía periférica de grado ≥2 están permitidos en este estudio.
• El sujeto tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• El sujeto está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica sistémica previa para el carcinoma urotelial (se permiten quimioterapias intravesiculares previas).
• El sujeto está recibiendo inhibidores de la histona desacetilasa, incluido el ácido valproico, inhibidores de la ADN metiltransferasa.
• El sujeto está recibiendo medicamentos que se sabe que inhiben o inducen la P-gp (consulte el Apéndice B).
• El sujeto tiene deterioro gastrointestinal que puede afectar significativamente la absorción de entinostat, como enfermedad ulcerosa, síndrome de malabsorción y antecedentes de resección del intestino delgado.
• El sujeto ha recibido radioterapia previa en la vejiga con el fin de tratar el carcinoma urotelial.
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se ha detectado ARN del VHC [cualitativo]).
• El sujeto ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• El sujeto usa medicamentos o suplementos herbales que son sustratos de citocromos P450 (CYP) sensibles conocidos de CYP1A2, CYP2C8, CYP3A con rango terapéutico estrecho