Window of Opportunity-undersøgelse af Pembrolizumab alene og i kombinationer ved blærekræft

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke opnået til deltagelse i undersøgelsen og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
• Forsøgspersonerne skal acceptere at donere tumorvæv fra deres transurethrale resektion af blæretumoren (TURBT) og fra deres cystektomi, samt acceptere at donere fuldblod før påbegyndelse af behandlingen og ved cystektomi.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på ≤ 2.
• Histologisk bekræftelse af urothelial carcinom i blæren; dem med blandet histologi, herunder en komponent af urotelialt karcinom, er kvalificerede. Rent småcellet karcinom, rent adenokarcinom og rent planocellulært karcinom er udelukket.
• Forsøgspersonen har klinisk stadium T2-T4a N0/X M0 urotelcarcinom. Klinisk T-stadium er baseret på præ-undersøgelsens standard for pleje transurethral resektion af blæretumor (TURBT) prøve og billeddiagnostiske undersøgelser (abdominal/bækken CT eller MRI scanning og CT scanning af brystet udført inden for 4 uger før behandlingsstart).
• Tilgængelig formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) arkivtumorprøve, der indeholder tilstrækkeligt væv til at generere mindst 15 (fortrinsvis 20) ufarvede objektglas, hver med vævssnit, der er 5 - 10 mikrometer tykke.
• Forsøgspersonen er planlagt til at gennemgå en endelig operation (radikal cystektomi).
• Forsøgsperson demonstrerer tilstrækkelig organfunktion som defineret af protokollen; alle screeningslaboratorievurderinger skal udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.
• Forsøgsperson nægter at modtage eller er ikke berettiget til at modtage cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi. Bestemmelse af manglende egnethed til cisplatin er baseret på mindst et af følgende kriterier:
• Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 2
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) pr. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning ≤ 60 mL/min.
• NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 høretab
• NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 neuropati
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som skitseret i appendiks D i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

- Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i appendiks D, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

• Forsøgspersonen er i stand til at tolerere og beholde oral medicin.
• Forventet levetid større end 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af pembrolizumab.
• Forsøgspersonen har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Inhalerede og topiske steroider er tilladt.
• Personen har en kendt historie med aktiv tuberkulose.
• Personen har kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Personen er allergisk over for benzamid eller inaktive ingredienser i entinostat.
• Forsøgspersonen har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Forsøgspersonen har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Forsøgspersonen har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller en aktuel pneumonitis.
• Personen har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Forsøgspersonen har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse. Bemærk venligst, at forsøgspersoner med grad ≥2 perifer neuropati er tilladt i denne undersøgelse.
• Forsøgspersonen har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Forsøgspersonen er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Forsøgsperson har tidligere modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab) eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
• Forsøgsperson har tidligere haft systemisk cytotoksisk kemoterapi for urotelialt karcinom (tidligere intravesikulære kemoterapier er tilladt).
• Forsøgspersonen får histon-deacetylase-hæmmere, herunder valproinsyre, DNA-methyltransferase-hæmmere.
• Forsøgspersonen får lægemidler, der vides at hæmme eller inducere P-gp (se appendiks B).
• Forsøgspersonen har gastrointestinal svækkelse, som kan påvirke absorptionen af ​​entinostat signifikant, såsom ulcerøs sygdom, malabsorptionssyndrom og en historie med tyndtarmsresektion.
• Forsøgsperson har tidligere modtaget strålebehandling af blæren med det formål at behandle urothelial carcinom.
• Personen har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Personen har kendt historie med hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] blevet påvist).
• Forsøgspersonen har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Forsøgspersonen bruger lægemidler eller naturlægemidler, der er kendte følsomme cytochromer P450 (CYP) substrater af CYP1A2, CYP2C8, CYP3A med et snævert terapeutisk område