Окно возможностей Исследование пембролизумаба в отдельности и в комбинациях при раке мочевого пузыря

Критерии включения:

• Получено письменное информированное согласие на участие в исследовании и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
• Субъекты должны дать согласие на сдачу опухолевой ткани после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) и после цистэктомии, а также дать согласие на сдачу цельной крови до начала терапии и при цистэктомии.
• Возраст ≥18 лет на момент согласия.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 2.
• Гистологическое подтверждение уротелиальной карциномы мочевого пузыря; пациенты со смешанной гистологией, включая компонент уротелиальной карциномы, подходят. Чистая мелкоклеточная карцинома, чистая аденокарцинома и чистая плоскоклеточная карцинома исключаются.
• У субъекта клиническая стадия уротелиальной карциномы T2-T4a N0/X M0. Клиническая Т-стадия основана на предварительном стандарте лечения трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) и визуализирующих исследованиях (КТ или МРТ брюшной полости/таза и КТ грудной клетки, выполненных в течение 4 недель до начала лечения).
• Доступный архивный образец опухоли, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), который содержит достаточное количество ткани для получения не менее 15 (предпочтительно 20) неокрашенных предметных стекол, каждый из которых имеет срезы ткани толщиной 5–10 микрон.
• Субъекту планируется радикальная операция (радикальная цистэктомия).
• Субъект демонстрирует адекватную функцию органов, как это определено протоколом; все скрининговые лабораторные исследования следует проводить в течение 10 дней после начала лечения.
• Субъект отказывается или не имеет права на получение неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Решение о неприемлемости цисплатина основывается как минимум на одном из следующих критериев:
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 2
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по уравнению Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) ≤ 60 мл/мин
• NCI CTCAE v5.0 Потеря слуха ≥ 2 степени
• Невропатия ≥ 2 степени NCI CTCAE v5.0
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательную беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Приложении D, в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

- Субъекты мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Приложении D, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

• Субъект способен переносить и удерживать пероральные лекарства.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

Критерий исключения:

• Субъект в настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы пембролизумаба.
• Субъект имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Разрешены ингаляционные и местные стероиды.
• Субъект имеет в анамнезе активный туберкулез.
• Субъект имеет известную гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• У субъекта аллергия на бензамид или неактивные ингредиенты энтиностата.
• Субъект имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• У субъекта активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Субъект имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал приема стероидов, или текущий пневмонит.
• У субъекта активная инфекция, требующая системной терапии.
• Субъект имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего испытания или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя. Обратите внимание, что в этом исследовании допускаются субъекты с периферической невропатией ≥2 степени.
• Субъект имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
• Субъект беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности испытания, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Субъект ранее получал терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антицитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб). или любые другие антитела или лекарственные средства, специфически нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
• Субъект ранее проходил системную цитотоксическую химиотерапию по поводу уротелиальной карциномы (разрешена предшествующая внутрипузырная химиотерапия).
• Субъект получает ингибиторы гистондеацетилазы, включая вальпроевую кислоту, ингибиторы ДНК-метилтрансферазы.
• Субъект получает препараты, которые, как известно, ингибируют или индуцируют P-gp (см. Приложение B).
• Субъект имеет желудочно-кишечные нарушения, которые могут значительно повлиять на всасывание энтиностата, такие как язвенная болезнь, синдром мальабсорбции и резекция тонкой кишки в анамнезе.
• Субъект ранее проходил лучевую терапию мочевого пузыря с целью лечения уротелиальной карциномы.
• Субъект имеет в анамнезе вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• У субъекта в анамнезе был гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, была обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Субъект получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Субъект принимает лекарства или растительные добавки, которые являются известными чувствительными субстратами цитохромов P450 (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.