Window-of-Opportunity-Studie mit Pembrolizumab allein und in Kombinationen bei Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie und HIPAA-Genehmigung zur Veröffentlichung persönlicher Gesundheitsinformationen.
• Die Probanden müssen zustimmen, Tumorgewebe aus ihrer transurethralen Resektion des Blasentumors (TURBT) und aus ihrer Zystektomie zu spenden, sowie zustimmen, Vollblut vor Beginn der Therapie und bei der Zystektomie zu spenden.
• Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von ≤ 2.
• Histologische Bestätigung eines Urothelkarzinoms der Blase; diejenigen mit gemischter Histologie, einschließlich einer Komponente des Urothelkarzinoms, sind geeignet. Reines kleinzelliges Karzinom, reines Adenokarzinom und reines Plattenepithelkarzinom sind ausgeschlossen.
• Das Subjekt hat ein Urothelkarzinom im klinischen Stadium T2-T4a N0/X M0. Das klinische T-Stadium basiert auf der transurethralen Resektion des Blasentumors (TURBT) vor der Studie und bildgebenden Untersuchungen (Bauch-/Becken-CT oder MRT-Scan und CT-Scan des Brustkorbs, durchgeführt innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn).
• Verfügbare, in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) archivierte Tumorproben, die ausreichend Gewebe enthalten, um mindestens 15 (vorzugsweise 20) ungefärbte Objektträger mit jeweils 5–10 Mikrometer dicken Gewebeschnitten zu erzeugen.
• Das Subjekt soll sich einer endgültigen Operation (radikale Zystektomie) unterziehen.
• Das Subjekt zeigt eine angemessene Organfunktion gemäß Definition im Protokoll; Alle Screening-Laboruntersuchungen sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Das Subjekt weigert sich, eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie zu erhalten oder ist nicht für eine Behandlung geeignet. Die Feststellung, ob Cisplatin nicht in Frage kommt, basiert auf mindestens einem der folgenden Kriterien:
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 2
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) gemäß der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ≤ 60 ml/min
• NCI CTCAE v5.0 Hörverlust Grad ≥ 2
• NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 Neuropathie
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung eine negative Serumschwangerschaft haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Anhang D beschrieben.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

- Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Anhang D beschrieben, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

• Das Subjekt ist in der Lage, orale Medikamente zu tolerieren und zu behalten.
• Lebenserwartung über 3 Monate.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis ein Prüfgerät verwendet.
• Das Subjekt hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Inhalierte und topische Steroide sind erlaubt.
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose.
• Das Subjekt hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Das Subjekt hat eine Allergie gegen Benzamid oder inaktive Bestandteile von Entinostat.
• Das Subjekt hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Das Subjekt hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis.
• Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Der Proband hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers. Bitte beachten Sie, dass Probanden mit peripherer Neuropathie ≥ 2. Grades an dieser Studie teilnehmen dürfen.
• Der Proband hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Das Subjekt ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Das Subjekt hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) erhalten oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Das Subjekt hatte eine vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie gegen Urothelkarzinom (vorherige intravesikuläre Chemotherapien sind zulässig).
• Das Subjekt erhält Histon-Deacetylase-Inhibitoren, einschließlich Valproinsäure, DNA-Methyltransferase-Inhibitoren.
• Das Subjekt erhält Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie P-gp hemmen oder induzieren (siehe Anhang B).
• Das Subjekt hat eine gastrointestinale Beeinträchtigung, die die Resorption von Entinostat erheblich beeinträchtigen kann, wie z. B. Geschwürerkrankungen, Malabsorptionssyndrom und eine Dünndarmresektion in der Vorgeschichte.
• Das Subjekt hat eine vorherige Strahlentherapie der Blase zur Behandlung des Urothelkarzinoms erhalten.
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wurde nachgewiesen).
• Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Das Subjekt verwendet Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, die bekanntermaßen empfindliche Cytochrome P450 (CYP)-Substrate von CYP1A2, CYP2C8, CYP3A mit enger therapeutischer Breite sind