Estudo de Janela de Oportunidade de Pembrolizumabe Isolado e em Combinações no Câncer de Bexiga

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido para participar do estudo e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde.
• Os indivíduos devem concordar em doar tecido tumoral de sua ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT) e de sua cistectomia, bem como concordar em doar sangue total antes de iniciar a terapia e na cistectomia.
• Idade ≥18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
• Confirmação histológica de carcinoma urotelial da bexiga; aqueles com histologia mista, incluindo um componente de carcinoma urotelial, são elegíveis. Carcinoma puro de pequenas células, adenocarcinoma puro e carcinoma puro de células escamosas são excluídos.
• O indivíduo tem carcinoma urotelial em estágio clínico T2-T4a N0/X M0. O estágio clínico T é baseado no padrão pré-estudo de ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT) amostra e estudos de imagem (TC abdominal/pélvica ou ressonância magnética e tomografia computadorizada do tórax realizada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento).
• Espécime de tumor de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) disponível que contém tecido suficiente para gerar pelo menos 15 (de preferência 20) lâminas não coradas, cada uma com seções de tecido com 5 a 10 mícrons de espessura.
• O sujeito está planejado para se submeter a uma cirurgia definitiva (cistectomia radical).
• O sujeito demonstra função de órgão adequada, conforme definido pelo protocolo; todas as avaliações laboratoriais de triagem devem ser realizadas dentro de 10 dias após o início do tratamento.
• O sujeito se recusa a receber ou é inelegível para receber quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina. A determinação de inelegibilidade para cisplatina é baseada em pelo menos um dos seguintes critérios:
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 2
• Taxa de filtração glomerular (TFG) por equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) ≤ 60 mL/min
• NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 2 perda auditiva
• NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 2 neuropatia
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter uma gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito no Apêndice D, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

-Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito no Apêndice D, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

• O sujeito é capaz de tolerar e reter a medicação oral.
• Esperança de vida superior a 3 meses.

Critério de exclusão:

• O sujeito está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de pembrolizumabe.
• O sujeito tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Esteróides inalatórios e tópicos são permitidos.
• O sujeito tem um histórico conhecido de tuberculose ativa.
• O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• O sujeito tem alergia a benzamida ou ingredientes inativos do entinostat.
• O sujeito tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• O indivíduo tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• O sujeito tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que exigiu esteróides ou uma pneumonia atual.
• O sujeito tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• O sujeito tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento. Observe que indivíduos com neuropatia periférica de Grau ≥2 são permitidos neste estudo.
• O sujeito tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• O sujeito está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• O sujeito recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-citotóxico antígeno-4 associado a linfócitos T (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
• O sujeito teve quimioterapia citotóxica sistêmica anterior para carcinoma urotelial (quimioterapias intravesiculares anteriores são permitidas).
• O sujeito está recebendo inibidores de histona desacetilase, incluindo ácido valpróico, inibidores de DNA metiltransferase.
• O sujeito está recebendo drogas conhecidas por inibir ou induzir a P-gp (consulte o Apêndice B).
• O sujeito tem comprometimento gastrointestinal que pode afetar significativamente a absorção de entinostat, como doença ulcerativa, síndrome de má absorção e histórico de ressecção do intestino delgado.
• O sujeito recebeu radioterapia anterior na bexiga com a finalidade de tratar o carcinoma urotelial.
• O sujeito tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• O sujeito tem histórico conhecido de Hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] foi detectado).
• O sujeito recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• O sujeito usa drogas ou suplementos de ervas que são substratos de citocromos P450 (CYP) sensíveis conhecidos de CYP1A2, CYP2C8, CYP3A com faixa terapêutica estreita