Okno příležitosti Studie pembrolizumabu samotného a v kombinacích u rakoviny močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Získaný písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a autorizace HIPAA pro zveřejnění osobních zdravotních informací.
• Subjekty musí souhlasit s darováním nádorové tkáně z jejich transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT) a z cystektomie, stejně jako souhlasit s darováním plné krve před zahájením terapie a při cystektomii.
• Věk ≥18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
• Histologické potvrzení uroteliálního karcinomu močového měchýře; ti se smíšenou histologií, včetně složky uroteliálního karcinomu, jsou způsobilí. Čistý malobuněčný karcinom, čistý adenokarcinom a čistý spinocelulární karcinom jsou vyloučeny.
• Subjekt má klinické stadium T2-T4a N0/X M0 uroteliálního karcinomu. Klinické T stadium je založeno na standardní péči před studií o transuretrální resekci nádoru močového měchýře (TURBT) a zobrazovacích studiích (abdominální/pánevní CT nebo MRI sken a CT hrudníku provedené během 4 týdnů před zahájením léčby).
• Dostupné archivní vzorky nádoru zalité v parafínu (FFPE) fixované ve formalínu, které obsahují dostatečné množství tkáně k vytvoření alespoň 15 (nejlépe 20) nebarvených sklíček, každé s tkáňovými řezy o tloušťce 5–10 mikronů.
• U pacienta je plánována definitivní operace (radikální cystektomie).
• Subjekt vykazuje adekvátní orgánovou funkci definovanou protokolem; všechna screeningová laboratorní vyšetření by měla být provedena do 10 dnů od zahájení léčby.
• Subjekt odmítá nebo nemá nárok na neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny. Určení nezpůsobilosti pro cisplatinu je založeno na alespoň jednom z následujících kritérií:
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 2
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) na rovnici spolupráce epidemiologie chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) ≤ 60 ml/min
• NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 2 ztráta sluchu
• NCI CTCAE v5.0 Neuropatie stupně ≥ 2
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní sérové ​​těhotenství do 72 hodin před podáním první dávky studované léčby.
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v příloze D, v průběhu studie až 120 dnů po poslední dávce studované medikace.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

- Subjekty mužského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v příloze D, počínaje první dávkou studované terapie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

• Subjekt je schopen tolerovat a udržet perorální medikaci.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky pembrolizumabu.
• Subjekt má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Inhalační a topické steroidy jsou povoleny.
• Subjekt má známou anamnézu aktivní tuberkulózy.
• Subjekt má známou přecitlivělost na pembrolizumab nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Subjekt má alergii na benzamid nebo neaktivní složky entinostatu.
• Subjekt má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Subjekt má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Subjekt má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Subjekt má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Subjekt má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. Vezměte prosím na vědomí, že v této studii jsou povoleni jedinci s periferní neuropatií stupně ≥2.
• Subjekt má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Subjekt je těhotný nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Subjekt byl v minulosti léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolního bodu).
• Subjekt měl předchozí systémovou cytotoxickou chemoterapii pro uroteliální karcinom (předchozí intravezikulární chemoterapie jsou povoleny).
• Subjekt dostává inhibitory histondeacetylázy, včetně kyseliny valproové, inhibitory DNA metyltransferázy.
• Subjekt dostává léky, o kterých je známo, že inhibují nebo indukují P-gp (viz Příloha B).
• Subjekt má gastrointestinální poškození, které může významně ovlivnit absorpci entinostatu, jako je ulcerózní onemocnění, malabsorpční syndrom a anamnéza resekce tenkého střeva.
• Subjekt podstoupil předchozí radiační terapii močového měchýře za účelem léčby uroteliálního karcinomu.
• Subjekt má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Subjekt má známou anamnézu hepatitidy B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitidy C (např. byla detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Subjekt dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Subjekt užívá léky nebo bylinné doplňky, které jsou známé citlivé cytochromy P450 (CYP) substráty CYP1A2, CYP2C8, CYP3A s úzkým terapeutickým rozsahem