Window of Opportunity-studie van pembrolizumab alleen en in combinaties bij blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen om deel te nemen aan het onderzoek en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
• Proefpersonen moeten akkoord gaan met het doneren van tumorweefsel van hun transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) en van hun cystectomie, evenals akkoord gaan met het doneren van volbloed voorafgaand aan de start van de therapie en bij cystectomie.
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van toestemming.
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van ≤ 2.
• Histologische bevestiging van urotheelcarcinoom van de blaas; degenen met gemengde histologie, waaronder een component van urotheelcarcinoom, komen in aanmerking. Zuiver kleincellig carcinoom, zuiver adenocarcinoom en zuiver plaveiselcelcarcinoom zijn uitgesloten.
• Proefpersoon heeft klinisch stadium T2-T4a N0/X M0 urotheelcarcinoom. Klinische T-fase is gebaseerd op de pre-studie standaard van zorg transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) monster- en beeldvormende onderzoeken (abdominale/bekken CT of MRI-scan en CT-scan van de borst uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling).
• Beschikbaar in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) gearchiveerd tumorspecimen dat voldoende weefsel bevat om ten minste 15 (bij voorkeur 20) ongekleurde objectglaasjes te genereren, elk met weefselcoupes die 5 - 10 micron dik zijn.
• De patiënt zal een definitieve operatie ondergaan (radicale cystectomie).
• Proefpersoon vertoont adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door het protocol; alle screeningslaboratoriumbeoordelingen moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• Proefpersoon weigert of komt niet in aanmerking voor neoadjuvante chemotherapie op basis van cisplatine. Vaststelling van het niet in aanmerking komen voor cisplatine is gebaseerd op ten minste een van de volgende criteria:
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 2
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) per Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking ≤ 60 ml/min
• NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 2 gehoorverlies
• NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 2 neuropathie
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in bijlage D, gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

- Mannelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode zoals beschreven in bijlage D, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

• De patiënt kan orale medicatie verdragen en behouden.
• Levensverwachting langer dan 3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis pembrolizumab.
• Proefpersoon heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Geïnhaleerde en lokale steroïden zijn toegestaan.
• Onderwerp heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose.
• Proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van zijn hulpstoffen.
• Proefpersoon is allergisch voor benzamide of inactieve ingrediënten van entinostat.
• Proefpersoon heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Proefpersoon heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of een huidige pneumonitis.
• Proefpersoon heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker. Houd er rekening mee dat proefpersonen met graad ≥ 2 perifere neuropathie aan dit onderzoek zijn toegestaan.
• Proefpersoon heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
• Proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden of verwekt kinderen binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Proefpersoon is eerder behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (waaronder ipilimumab of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
• Proefpersoon heeft eerdere systemische cytotoxische chemotherapie ondergaan voor urotheelcarcinoom (eerdere intravesiculaire chemotherapieën zijn toegestaan).
• Proefpersoon krijgt histondeacetylaseremmers, waaronder valproïnezuur en DNA-methyltransferaseremmers.
• Proefpersoon krijgt medicijnen waarvan bekend is dat ze P-gp remmen of induceren (zie bijlage B).
• Proefpersoon heeft een gastro-intestinale stoornis die de absorptie van entinostat aanzienlijk kan beïnvloeden, zoals ulceratieve ziekte, malabsorptiesyndroom en een voorgeschiedenis van dunnedarmresectie.
• Proefpersoon heeft eerdere bestralingstherapie van de blaas ondergaan met als doel urotheelcarcinoom te behandelen.
• Proefpersoon heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van Hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of Hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• De proefpersoon heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Proefpersoon gebruikt geneesmiddelen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor cytochroom P450 (CYP)-substraten van CYP1A2, CYP2C8, CYP3A met een smal therapeutisch bereik