Window of Opportunity-studie av Pembrolizumab ensamt och i kombinationer vid blåscancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke erhållits för att delta i studien och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation.
• Försökspersonerna måste gå med på att donera tumörvävnad från sin transuretrala resektion av blåstumören (TURBT) och från sin cystektomi, samt samtycka till att donera helblod innan behandlingen påbörjas och vid cystektomi.
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för samtycke.
• Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på ≤ 2.
• Histologisk bekräftelse av urotelialt karcinom i urinblåsan; de med blandad histologi, inklusive en komponent av urotelialt karcinom, är berättigade. Rent småcelligt karcinom, rent adenokarcinom och rent skivepitelcancer är uteslutna.
• Försökspersonen har kliniskt stadium T2-T4a N0/X M0 urotelial karcinom. Kliniskt T-stadium är baserat på förstudiens standard för transuretral resektion av blåstumörprovet (TURBT) och avbildningsstudier (abdominal-/bäcken-CT- eller MRI-skanning och datortomografi av bröstkorgen utförda inom 4 veckor före behandlingsstart).
• Tillgängligt formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) arkivtumörprov som innehåller tillräckligt med vävnad för att generera minst 15 (helst 20) ofärgade objektglas, var och en med vävnadssnitt som är 5 - 10 mikron tjocka.
• Försökspersonen är planerad att genomgå definitiv operation (radikal cystektomi).
• Försökspersonen uppvisar adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet; alla screeninglaboratoriebedömningar ska utföras inom 10 dagar efter behandlingens start.
• Personen vägrar att få eller är inte berättigad att få cisplatinbaserad neoadjuvant kemoterapi. Fastställande av olämplighet för cisplatin baseras på minst ett av följande kriterier:
• Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 2
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) per ekvation för kronisk njursjukdom Epidemiologisamarbete (CKD-EPI) ≤ 60 mL/min
• NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 hörselnedsättning
• NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 neuropati
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiebehandlingen.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod som beskrivs i bilaga D, under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.

Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

- Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i Appendix D, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

• Försökspersonen kan tolerera och behålla oral medicinering.
• Förväntad livslängd över 3 månader.

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av pembrolizumab.
• Patienten har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Inhalerade och topikala steroider är tillåtna.
• Personen har en känd historia av aktiv tuberkulos.
• Personen har känd överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Personen är allergisk mot bensamid eller inaktiva ingredienser i entinostat.
• Patienten har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Patienten har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Personen har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller en pågående pneumonit.
• Patienten har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Försökspersonen har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av försöket, störa försökspersonens deltagande under hela försökets varaktighet eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens uppfattning. Observera att försökspersoner med grad ≥2 perifer neuropati är tillåtna i denna studie.
• Försökspersonen har känt till psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Försökspersonen är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Personen har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab) eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller kontrollpunktsvägar).
• Personen har tidigare genomgått systemisk cytotoxisk kemoterapi för urotelialt karcinom (tidigare intravesikulära kemoterapier är tillåtna).
• Försökspersonen får histon-deacetylashämmare, inklusive valproinsyra, DNA-metyltransferashämmare.
• Försökspersonen får läkemedel som är kända för att hämma eller inducera P-gp (se bilaga B).
• Personen har nedsatt mag-tarmkanal som signifikant kan påverka absorptionen av entinostat, såsom ulcerös sjukdom, malabsorptionssyndrom och en historia av tunntarmsresektion.
• Personen har tidigare fått strålbehandling mot urinblåsan i syfte att behandla urotelialt karcinom.
• Personen har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2-antikroppar).
• Personen har känd historia av hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] har upptäckts).
• Försökspersonen har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Försökspersonen använder läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som är kända känsliga cytokrom P450 (CYP) substrat av CYP1A2, CYP2C8, CYP3A med smalt terapeutiskt område