Finestra di opportunità Studio di Pembrolizumab da solo e in combinazione nel cancro della vescica

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto per partecipare allo studio e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• I soggetti devono accettare di donare il tessuto tumorale dalla loro resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) e dalla loro cistectomia, nonché accettare di donare sangue intero prima di iniziare la terapia e alla cistectomia.
• Età ≥18 anni al momento del consenso.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
• conferma istologica di carcinoma uroteliale della vescica; sono ammissibili quelli con istologia mista, inclusa una componente di carcinoma uroteliale. Sono esclusi il carcinoma a piccole cellule puro, l'adenocarcinoma puro e il carcinoma a cellule squamose puro.
• Il soggetto ha un carcinoma uroteliale allo stadio clinico T2-T4a N0/X M0. Lo stadio clinico T si basa sullo standard di cura pre-studio della resezione transuretrale del campione di tumore della vescica (TURBT) e sugli studi di imaging (TC addominale/pelvica o risonanza magnetica e scansione TC del torace eseguite entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento).
• Disponibile campione di tumore d'archivio fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) che contenga tessuto sufficiente per generare almeno 15 (preferibilmente 20) vetrini non colorati, ciascuno con sezioni di tessuto spesse 5-10 micron.
• Il soggetto deve essere sottoposto a intervento chirurgico definitivo (cistectomia radicale).
• Il soggetto dimostra un'adeguata funzionalità degli organi come definito dal protocollo; tutte le valutazioni di laboratorio di screening devono essere eseguite entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.
• Il soggetto rifiuta di ricevere o non è idoneo a ricevere chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino. La determinazione dell'inammissibilità al cisplatino si basa su almeno uno dei seguenti criteri:
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 2
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) per equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI) ≤ 60 mL/min
• Perdita dell'udito di grado ≥ 2 NCI CTCAE v5.0
• Neuropatia di grado ≥ 2 NCI CTCAE v5.0
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza sierica negativa entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nell'Appendice D, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

-I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nell'Appendice D, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

• Il soggetto è in grado di tollerare e mantenere i farmaci per via orale.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di pembrolizumab.
• - Il soggetto ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici.
• Il soggetto ha una storia nota di tubercolosi attiva.
• Il soggetto ha nota ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Il soggetto è allergico alla benzamide o agli ingredienti inattivi di entinostat.
• Il soggetto ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Il soggetto ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Il soggetto ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o una polmonite in corso.
• Il soggetto ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Il soggetto ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare , ad avviso del ricercatore curante. Si prega di notare che i soggetti con neuropatia periferica di grado ≥2 sono ammessi a questo studio.
• Il soggetto ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• - Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotossico antigene-4 associato ai linfociti T (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
• - Il soggetto ha avuto una precedente chemioterapia citotossica sistemica per carcinoma uroteliale (sono consentite precedenti chemioterapie intravescicolari).
• Il soggetto sta ricevendo inibitori dell'istone deacetilasi, incluso acido valproico, inibitori della DNA metiltransferasi.
• Il soggetto sta assumendo farmaci noti per inibire o indurre la P-gp (vedere Appendice B).
• Il soggetto presenta compromissione gastrointestinale che può influenzare in modo significativo l'assorbimento di entinostat, come malattia ulcerosa, sindrome da malassorbimento e una storia di resezione dell'intestino tenue.
• Il soggetto ha ricevuto una precedente radioterapia alla vescica allo scopo di trattare il carcinoma uroteliale.
• Il soggetto ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Il soggetto ha una storia nota di epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o epatite C (ad esempio, è stato rilevato HCV RNA [qualitativo]).
• - Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Il soggetto usa droghe o integratori a base di erbe che sono noti substrati del citocromo sensibile P450 (CYP) di CYP1A2, CYP2C8, CYP3A con range terapeutico ristretto