Window of Opportunity-studie av Pembrolizumab alene og i kombinasjoner ved blærekreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke innhentet for å delta i studien og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon.
• Forsøkspersonene må samtykke i å donere svulstvev fra deres transurethrale reseksjon av blæretumoren (TURBT) og fra deres cystektomi, samt samtykke i å donere fullblod før behandlingsstart og ved cystektomi.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Groups ytelsesstatus på ≤ 2.
• Histologisk bekreftelse av urotelialt karsinom i blæren; de med blandet histologi, inkludert en komponent av urotelialt karsinom, er kvalifisert. Rent småcellet karsinom, rent adenokarsinom og rent plateepitelkarsinom er ekskludert.
• Personen har klinisk stadium T2-T4a N0/X M0 urotelialt karsinom. Klinisk T-stadium er basert på pre-studie standard for omsorg transurethral reseksjon av blæretumor (TURBT) prøve og bildediagnostikk (abdominal/bekken CT eller MR-skanning og CT-skanning av brystet utført innen 4 uker før behandlingsstart).
• Tilgjengelig formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) arkivtumorprøve som inneholder tilstrekkelig vev til å generere minst 15 (fortrinnsvis 20) ufargede objektglass, hver med vevssnitt som er 5–10 mikron tykke.
• Personen er planlagt å gjennomgå definitiv kirurgi (radikal cystektomi).
• Forsøkspersonen viser tilstrekkelig organfunksjon som definert av protokollen; alle screeninglaboratorievurderinger bør utføres innen 10 dager etter behandlingsstart.
• Pasienten nekter å motta eller er ikke kvalifisert til å motta cisplatinbasert neoadjuvant kjemoterapi. Fastsettelse av manglende valgbarhet for cisplatin er basert på minst ett av følgende kriterier:
• Eastern Cooperative Oncology Groups resultatstatus på 2
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) per ligning for kronisk nyresykdom epidemiologisk samarbeid (CKD-EPI) ≤ 60 mL/min.
• NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 hørselstap
• NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 nevropati
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen av studiebehandlingen.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode som skissert i vedlegg D, i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin.

Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

- Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode som skissert i vedlegg D, og ​​starter med den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

• Personen er i stand til å tolerere og beholde oral medisinering.
• Forventet levealder over 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersonen deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av pembrolizumab.
• Pasienten har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Inhalerte og aktuelle steroider er tillatt.
• Personen har en kjent historie med aktiv tuberkulose.
• Personen har kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Personen har allergi mot benzamid eller inaktive ingredienser i entinostat.
• Personen har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• Personen har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Personen har en historie med (ikke-infeksiøs) lungebetennelse som krevde steroider eller en pågående pneumonitt.
• Personen har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Forsøkspersonen har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele forsøksperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta. , etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Vær oppmerksom på at personer med grad ≥2 perifer nevropati er tillatt i denne studien.
• Forsøkspersonen har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Forsøkspersonen er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Pasienten har tidligere fått behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab) eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
• Personen har tidligere hatt systemisk cytotoksisk kjemoterapi for urotelialt karsinom (tidligere intravesikulære kjemoterapier er tillatt).
• Personen får histon-deacetylase-hemmere, inkludert valproinsyre, DNA-metyltransferase-hemmere.
• Personen får legemidler som er kjent for å hemme eller indusere P-gp (se vedlegg B).
• Personen har gastrointestinal svekkelse som kan påvirke absorpsjonen av entinostat betydelig, slik som ulcerøs sykdom, malabsorpsjonssyndrom og en historie med tynntarmsreseksjon.
• Pasienten har tidligere mottatt strålebehandling mot blæren for å behandle urotelialt karsinom.
• Personen har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Personen har kjent historie med hepatitt B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Forsøkspersonen har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Personen bruker legemidler eller urtetilskudd som er kjente sensitive cytokromer P450 (CYP) substrater av CYP1A2, CYP2C8, CYP3A med smalt terapeutisk område