Okno możliwości Badanie samego pembrolizumabu i jego kombinacji w raku pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Uzyskano pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu oraz zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na oddanie tkanki nowotworowej po przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) i cystektomii, a także wyrazić zgodę na oddanie pełnej krwi przed rozpoczęciem terapii i podczas cystektomii.
• Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
• Histologiczne potwierdzenie raka urotelialnego pęcherza moczowego; kwalifikują się osoby z mieszaną histologią, w tym składową raka urotelialnego. Czysty rak drobnokomórkowy, czysty gruczolakorak i czysty rak płaskonabłonkowy są wykluczone.
• Podmiot ma raka urotelialnego w stadium klinicznym T2-T4a N0/X M0. Kliniczny etap T opiera się na standardowym postępowaniu przed badaniem przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) i badaniach obrazowych (TK lub MRI jamy brzusznej/miednicy oraz tomografia komputerowa klatki piersiowej wykonane w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia).
• Dostępna archiwalna próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE), która zawiera wystarczającą ilość tkanki do wygenerowania co najmniej 15 (najlepiej 20) niebarwionych preparatów, z których każda zawiera skrawki tkanki o grubości 5–10 mikronów.
• Podmiot ma przejść ostateczną operację (radykalna cystektomia).
• Podmiot wykazuje odpowiednią funkcję narządów zgodnie z protokołem; wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne należy przeprowadzić w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Pacjent odmawia przyjęcia lub nie kwalifikuje się do otrzymania chemioterapii neoadjuwantowej opartej na cisplatynie. Ustalenie braku kwalifikacji do cisplatyny opiera się na co najmniej jednym z następujących kryteriów:
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 2
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) zgodnie z równaniem współpracy epidemiologicznej przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI) ≤ 60 ml/min
• Utrata słuchu stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE v5.0
• NCI CTCAE v5.0 Stopień ≥ 2 neuropatii
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemną ciążę w surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w Załączniku D, przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

- Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji opisanej w Załączniku D, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

• Podmiot jest w stanie tolerować i zatrzymać przyjmowanie leków doustnych.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki pembrolizumabu.
• U osobnika zdiagnozowano niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Dozwolone są sterydy wziewne i miejscowe.
• Podmiot ma znaną historię czynnej gruźlicy.
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
• Podmiot ma alergię na benzamid lub nieaktywne składniki entinostatu.
• Podmiot ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
• Pacjent ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Podmiot ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecnie ma zapalenie płuc.
• Podmiot ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Uczestnik ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie. Należy pamiętać, że w tym badaniu mogą brać udział osoby z neuropatią obwodową stopnia ≥2.
• Uczestnik ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego.
• Pacjent był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Pacjent przeszedł wcześniej ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną z powodu raka urotelialnego (dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia dopęcherzykowa).
• Pacjent otrzymuje inhibitory deacetylazy histonowej, w tym kwas walproinowy, inhibitory metylotransferazy DNA.
• Podmiot otrzymuje leki, o których wiadomo, że hamują lub indukują P-gp (patrz Załącznik B).
• Pacjent ma zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie entinostatu, takie jak choroba wrzodowa, zespół złego wchłaniania i historia resekcji jelita cienkiego.
• Pacjent otrzymał wcześniej radioterapię pęcherza moczowego w celu leczenia raka urotelialnego.
• Podmiot ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Pacjent ma historię wirusowego zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub zapalenia wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Pacjent otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Podmiot stosuje leki lub suplementy ziołowe, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym