Étude sur la fenêtre d'opportunité du pembrolizumab seul et en association dans le cancer de la vessie

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit obtenu pour participer à l'étude et autorisation HIPAA pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé.
• Les sujets doivent accepter de donner du tissu tumoral de leur résection transurétrale de la tumeur de la vessie (TURBT) et de leur cystectomie, ainsi que d'accepter de donner du sang total avant le début du traitement et lors de la cystectomie.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
• Confirmation histologique du carcinome urothélial de la vessie ; ceux qui ont une histologie mixte, y compris une composante du carcinome urothélial, sont éligibles. Le carcinome pur à petites cellules, l'adénocarcinome pur et le carcinome épidermoïde pur sont exclus.
• Le sujet a un carcinome urothélial de stade clinique T2-T4a N0/X M0. Le stade clinique T est basé sur l'échantillon de résection transurétrale de la tumeur de la vessie (TURBT) et les études d'imagerie (TDM abdominale/pelvienne ou IRM et TDM du thorax réalisées dans les 4 semaines précédant le début du traitement).
• Spécimen de tumeur d'archivage disponible, fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), contenant suffisamment de tissu pour générer au moins 15 (de préférence 20) lames non colorées, chacune avec des coupes de tissu de 5 à 10 microns d'épaisseur.
• Le sujet doit subir une intervention chirurgicale définitive (cystectomie radicale).
• Le sujet démontre une fonction organique adéquate telle que définie par le protocole ; toutes les évaluations de laboratoire de dépistage doivent être effectuées dans les 10 jours suivant le début du traitement.
• Le sujet refuse de recevoir ou n'est pas éligible pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine. La détermination de l'inéligibilité au cisplatine est basée sur au moins un des critères suivants :
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 2
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) selon l'équation de la Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) ≤ 60 mL/min
• NCI CTCAE v5.0 Perte auditive de grade ≥ 2
• NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 2 neuropathie
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du traitement à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué à l'annexe D, pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

-Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué à l'annexe D, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

• Le sujet est capable de tolérer et de conserver les médicaments oraux.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.

Critère d'exclusion:

• Le sujet participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de pembrolizumab.
• - Le sujet a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés.
• Le sujet a des antécédents connus de tuberculose active.
• Le sujet a une hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Le sujet est allergique au benzamide ou aux ingrédients inactifs de l'entinostat.
• Le sujet a une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• Le sujet a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Le sujet a des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou une pneumonite en cours.
• Le sujet a une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Le sujet a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant. Veuillez noter que les sujets atteints de neuropathie périphérique de grade ≥ 2 sont autorisés à participer à cette étude.
• Le sujet a des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Le sujet est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• Le sujet a reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
• Le sujet a déjà subi une chimiothérapie cytotoxique systémique pour le carcinome urothélial (les chimiothérapies intravésiculaires antérieures sont autorisées).
• Le sujet reçoit des inhibiteurs d'histone désacétylase, y compris l'acide valproïque, des inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase.
• Le sujet reçoit des médicaments connus pour inhiber ou induire la P-gp (voir Annexe B).
• Le sujet a une insuffisance gastro-intestinale qui peut affecter de manière significative l'absorption de l'entinostat, telle qu'une maladie ulcéreuse, un syndrome de malabsorption et des antécédents de résection de l'intestin grêle.
• Le sujet a déjà reçu une radiothérapie de la vessie dans le but de traiter un carcinome urothélial.
• Le sujet a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Le sujet a des antécédents connus d'hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou d'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] a été détecté).
• - Le sujet a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Le sujet utilise des médicaments ou des suppléments à base de plantes qui sont des substrats sensibles connus des cytochromes P450 (CYP) de CYP1A2, CYP2C8, CYP3A avec une plage thérapeutique étroite