自体肿瘤裂解物加载的树突状细胞免疫治疗多形性胶质母细胞瘤复发患者 (Dendr2)
多形性胶质母细胞瘤复发患者自体肿瘤裂解物负载树突状细胞免疫治疗的 I 期临床试验
研究的基本原理：目前 GBM 的治疗包括手术切除肿瘤块，然后进行放疗和化疗。 尽管如此，总体预后仍然暗淡，复发很普遍，复发性 GBM 患者显然需要创新疗法。 树突状细胞 (DC) 免疫疗法可以代表一种耐受性良好的长期肿瘤特异性治疗，可以杀死浸润到大脑邻近区域的所有（残留）肿瘤细胞。 基于使用载有神经胶质瘤衍生肿瘤混合物的 DC 开发针对高级神经胶质瘤的治疗性疫苗的临床前研究已经在大鼠和小鼠模型中进行，显示出产生神经胶质瘤特异性免疫反应。 载有自体肿瘤裂解物的成熟 DC 也已用于治疗复发性恶性脑肿瘤患者；没有记录到重大不良事件。
关于对 GBM 患者使用免疫疗法的结果令人鼓舞，但还需要进一步的研究来找出肿瘤块切除后免疫疗法与放疗和化疗的最有效和安全的组合。
研究目的：研究的主要目的是评估治疗耐受性并获得有关疗效的初步信息。 次要目标是评估治疗对免疫反应的影响。 其他目的是确定 MGMT 启动子的甲基化状态与肿瘤对治疗的反应之间可能存在的相关性。
该研究将考虑采用两阶段西蒙设计。 该研究的主要目标包括评估接受治疗的患者的 PFS6 率。 假设作为结果衡量 PFS6 患者和临床兴趣的百分比增加到历史对照反应率 20% (P0) 的 35% (P1)，零假设将被拒绝 (a=0.05, b=0.2) 在第一阶段结束时，如果反应率为 5/22 治疗患者（Fisher 精确检验）。 在第二阶段，总共将招募 72 名患者。 如果 72 名受试者中至少有 19 名受试者在治疗开始 6 个月后获得 PFS，则该研究将成功。
研究概览
详细说明
研究设计：I 期、2 阶段 Simon 设计（Simon 等人，1997 年）、单中心、非对照、开放标签、非随机研究。
治疗方案将包括根治性手术切除肿瘤，然后进行免疫治疗。 免疫疗法将首先包括 4 次每两周一次的疫苗接种（注射 I、II、III、IV），再进行 2 次每月一次的疫苗接种（注射 V、VI），最后一次疫苗接种（注射 VII）在第六次疫苗接种后 2 个月进行。
注射 I、V、VI 和 VII 将包含 1000 万个肿瘤裂解物加载的 DC，而其他注射将仅包含 500 万个细胞。 对应于第三次疫苗注射（第 7 周），将开始 6 个维护周期的 TMZ (mTMZ)。 根据患者的临床状况，进一步的疫苗加强将被视为在标准疫苗接种周期中适当增加。
研究人群：研究的第一阶段将包括 22 名复发性 GBM 患者。 研究结束时的总体人群将包括 72 名患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男女患者。
- 年龄 18 岁和 70 岁。
- 术后 Karnofsky 表现状态 >=70。
- 复发性 GBM 的诊断（世界卫生组织 [WHO] IV 级星形细胞瘤）。
- 通过参考组织病理学确认诊断。
- 通过神经外科医生的评估和术后放射学评估确认肿瘤块的全部或次全切除。
- 用于裂解物制备和 DC 加载的非坏死组织量 >= 1 gr，储存在 -80°C。
- 在白细胞去除术前的 2 天内，皮质类固醇每日剂量 <= 4 mg。
- 预期寿命> 3个月。
- 签署知情同意书。
排除标准：
- 怀孕。
- 同时或在进入本次试验前1个月内参加过试验药物的其他临床试验。
- 存在需要积极治疗的急性感染。
- 必须使用抗炎剂量的皮质类固醇或水杨酸盐进行治疗。
- 存在肿瘤的室管膜下扩散。
- 血液学：白细胞分离术前 2 天白细胞 < 3,000/μl，淋巴细胞 < 500/μl，中性粒细胞 < 1,000/μl，血红蛋白 <9 g/100 ml，血小板 < 100,000/μl。
- 记录在案的免疫缺陷。
- 记录在案的自身免疫性疾病。
- HIV 或乙型或丙型肝炎血清学阳性。
- 对 DC 疫苗的任何成分过敏。
- 已知对 TMZ 不耐受。
- 其他活动性恶性肿瘤。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：免疫疗法
载有自体肿瘤裂解物的自体DC，以刺激患者的免疫反应。
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在手术切除复发肿瘤后，将立即进行白细胞分离术。 至少必须通过白细胞分离术收集 5x109 PBMC，才能使整个免疫治疗计划可行。 从第 3 周开始，免疫疗法将包括先进行 4 次双周疫苗接种（注射 I、II、III、IV），再进行两次每月一次的疫苗接种（注射 V、VI）以及在第六次疫苗接种后两个月进行最后一次疫苗接种（注射 VII）。 注射 I、V、VI 和 VII 将包含 1000 万个肿瘤裂解物加载的 DC，而其他注射将仅包含 500 万个细胞。 疫苗剂量将注射到患者的前臂。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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6 个月时无进展生存的参与者百分比 (PFS-6)
大体时间：基线至 6 个月
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PFS-6 定义为根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准（Wen 等人，JCO 2010），从肿瘤复发手术日期到客观确定的进展性疾病的第一个日期，6 个月时 PFS 的参与者百分比) 或因任何原因死亡。
假设 PFS 遵循指数分布。
使用 Kaplan-Meier 分析进行估计。
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基线至 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗相关不良事件的发生率
大体时间：将在整个研究完成期间监测耐受性，平均 2 个月
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耐受性将使用 CTCAE 3.0 版进行评估，并记录不良事件的发生率、严重性和类型。
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将在整个研究完成期间监测耐受性，平均 2 个月
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评估对免疫反应的治疗效果
大体时间：将在整个研究完成期间监测免疫反应，平均 2 个月
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接受治疗的患者的调节性和 CD8+ T 细胞水平
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将在整个研究完成期间监测免疫反应，平均 2 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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