Immunterapi med autologe svulsterlysat-ladede dendrittiske celler hos pasienter med tilbakefall av glioblastoma multiforme (Dendr2)
Fase I klinisk utprøving av immunterapi med autologe svulsterlysatbelastede dendrittiske celler hos pasienter med tilbakefall av glioblastoma multiforme
Begrunnelse for studien: Behandling for GBM består i dag av kirurgisk reseksjon av tumormassen etterfulgt av radio- og kjemoterapi. Ikke desto mindre er den generelle prognosen fortsatt dyster, tilbakefall er universelt, og tilbakevendende GBM-pasienter trenger helt klart innovative terapier. Dendritiske celler (DC) immunterapi kan representere en godt tolerert, langsiktig tumorspesifikk behandling for å drepe alle (resterende) tumorceller som infiltrerer i de tilstøtende områdene av hjernen. Prekliniske undersøkelser for utvikling av terapeutiske vaksiner mot høygradige gliomer, basert på bruk av DC lastet med en blanding av gliomavledet svulst, har blitt utført i rotte så vel som i musemodeller, som viser kapasiteten til å generere en gliomspesifikk immun respons. Moden DC lastet med autologt tumorlysat har også blitt brukt til behandling av pasienter med tilbakevendende maligne hjernesvulster; ingen alvorlige uønskede hendelser er registrert.
Resultater om bruk av immunterapi for GBM-pasienter er oppmuntrende, men ytterligere studier er nødvendig for å finne ut den mest effektive og sikre kombinasjonen av immunterapi med radio- og kjemoterapi etter ekserese av tumormassen.
Mål med studien: Hovedmålet med studien er å evaluere behandlingstolerabilitet og å få foreløpig informasjon om effekt. Sekundært mål er å evaluere behandlingseffekten på immunresponsen. Ytterligere mål er å identifisere en mulig korrelasjon mellom metyleringsstatus for MGMT-promotoren og tumorrespons på behandling.
Et to-trinns Simon-design vil bli vurdert for studien. Hovedmålene med studien inkluderer evaluering av en PFS6-rate hos behandlede pasienter. Forutsatt som resultatmål prosentandelen av PFS6-pasienter og av klinisk interesse en økning til 35 % (P1) av den historiske kontrollresponsraten på 20 % (P0), vil nullhypotesen bli avvist (a=0,05, b=0,2) ved slutten av første trinn dersom responsraten vil være 5/22 behandlede pasienter (Fishers eksakte test). I det andre stadiet vil pasienter bli registrert opp til 72 totalt. Studien vil være vellykket hvis minst 19 forsøkspersoner av 72 har PFS 6 måneder etter begynnelsen av behandlingen.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studiedesign: Fase I, 2-trinns Simon-design (Simon et al., 1997), enkeltsenter, ukontrollert, åpen, ikke-randomisert studie.
Det terapeutiske programmet vil omfatte radikal kirurgisk reseksjon av svulsten, etterfulgt av immunterapi. Immunterapi vil omfatte 4 vaksinasjoner annenhver uke først (injeksjoner I, II, III, IV), ytterligere 2 månedlige vaksinasjoner (injeksjoner V, VI) og en siste vaksinasjon (injeksjon VII) 2 måneder etter den sjette.
Injeksjoner I, V, VI og VII vil inneholde 10 millioner tumorlysat-lastet DC, mens de andre vil være på kun 5 millioner celler. I samsvar med den tredje vaksineinjeksjonen (uke 7), vil 6 vedlikeholdssykluser TMZ (mTMZ) starte. På grunnlag av pasientens kliniske status vil ytterligere vaksineforsterkning bli vurdert som passende tillegg ved standard vaksinasjonssyklus.
Studiepopulasjon: Den første fasen av studien vil inkludere 22 pasienter med tilbakevendende GBM. Den totale populasjonen ved slutten av studien vil bestå av 72 pasienter.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter av begge kjønn.
- Alder 18 år og 70 år.
- Postoperativ Karnofsky ytelsesstatus >=70.
- Diagnose av tilbakevendende GBM (World Health Organization [WHO] grad IV astrocytom).
- Diagnose bekreftet av referansehistopatologien.
- Total eller subtotal reseksjon av tumormasse, bekreftet ved vurdering av nevrokirurg og ved postoperativ radiologisk vurdering.
- Mengde ikke-nekrotisk vev for lysatpreparering og DC-belastning >= 1 gr, lagret ved -80°C.
- Daglig dose kortikosteroider <= 4 mg i løpet av de 2 dagene før leukaferese.
- Forventet levealder > 3 måneder.
- Signert informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Svangerskap.
- Deltakelse i andre kliniske studier med eksperimentelle legemidler samtidig eller innen 1 måned før denne utprøvingen.
- Tilstedeværelse av akutt infeksjon som krever aktiv behandling.
- Obligatorisk behandling med kortikosteroider eller salisylater i antiinflammatorisk dose.
- Tilstedeværelse av sub-ependymal diffusjon av svulsten.
- Hematologi: leukocytter < 3 000/μl, lymfocytter < 500/μl, nøytrofiler < 1 000/μl, hemoglobin <9 g/100 ml, trombocytter < 100 000/μl 2 dager før leukaferese.
- Dokumentert immunsvikt.
- Dokumentert autoimmun sykdom.
- Positiv serologi for HIV eller hepatitt B eller C.
- Allergi mot en hvilken som helst komponent i DC-vaksinen.
- Kjent intoleranse overfor TMZ.
- Annen aktiv malignitet.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Immunterapi
Autolog DC lastet med et autologt tumorlysat, for å stimulere immunresponsen til pasienten.
|
Rett etter kirurgisk reseksjon av den tilbakevendende svulsten vil leukaferese bli utført. Minst 5x109 PBMC må samles inn ved leukaferese, for å gjøre hele immunterapiplanen gjennomførbar. Fra og med uke 3 vil immunterapi omfatte 4 vaksinasjoner to ganger i uken først (injeksjoner I, II, III, IV), ytterligere to månedlige vaksinasjoner (injeksjoner V, VI) og en siste vaksinasjon (injeksjon VII) to måneder etter den sjette. Injeksjoner I, V, VI og VII vil inneholde 10 millioner tumorlysat-lastet DC, mens de andre vil være på kun 5 millioner celler. Vaksinedoser vil bli injisert i underarmen til pasienten. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av deltakere med progresjonsfri overlevelse ved 6 måneder (PFS-6)
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
|
PFS-6 er definert som prosentandelen av deltakere med PFS ved 6 måneder fra operasjonsdatoen for tumorresidiv til den første datoen for objektivt bestemt progressiv sykdom basert på Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier (Wen et al JCO 2010) ) eller død av en hvilken som helst årsak.
Det antas at PFS følger en eksponentiell fordeling.
Estimering ved hjelp av Kaplan-Meier analyse.
|
Baseline til 6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger
Tidsramme: Tolerabiliteten vil bli overvåket gjennom hele studiet, i gjennomsnitt 2 måneder
|
Tolerabilitet vil bli vurdert ved å bruke CTCAE versjon 3.0 og registrere forekomst, alvorlighetsgrad og type bivirkninger.
|
Tolerabiliteten vil bli overvåket gjennom hele studiet, i gjennomsnitt 2 måneder
|
|
Evaluering av behandlingseffekten på immunresponsen
Tidsramme: Immunrespons vil bli overvåket gjennom fullføring av studien, i gjennomsnitt 2 måneder
|
Nivåer av regulatoriske og CD8+ T-celler hos behandlede pasienter
|
Immunrespons vil bli overvåket gjennom fullføring av studien, i gjennomsnitt 2 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- DENDR2
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .