Immunotherapie met autologe tumor-lysaat-geladen dendritische cellen bij patiënten met een recidief van multiform glioblastoom (Dendr2)
Klinische fase I-studie van immunotherapie met autologe tumor-lysaat-geladen dendritische cellen bij patiënten met een recidief van multiform glioblastoom
Rationale van de studie: Behandeling voor GBM bestaat momenteel uit chirurgische resectie van de tumormassa gevolgd door radio- en chemotherapie. Desalniettemin blijft de algehele prognose somber, is recidief universeel en hebben recidiverende GBM-patiënten duidelijk innovatieve therapieën nodig. Immunotherapie met dendritische cellen (DC) zou een goed verdragen, langdurige tumorspecifieke behandeling kunnen zijn om alle (rest)tumorcellen die infiltreren in aangrenzende hersengebieden te doden. Preklinische onderzoeken voor de ontwikkeling van therapeutische vaccins tegen hooggradige gliomen, gebaseerd op het gebruik van DC beladen met een mengsel van glioom-afgeleide tumoren, zijn uitgevoerd bij ratten- en muismodellen, waaruit blijkt dat ze in staat zijn om een glioom-specifiek immuun reactie. Volwassen DC beladen met autoloog tumorlysaat is ook gebruikt voor de behandeling van patiënten met recidiverende kwaadaardige hersentumoren; er zijn geen belangrijke bijwerkingen geregistreerd.
Resultaten over het gebruik van immunotherapie bij GBM-patiënten zijn bemoedigend, maar verdere studies zijn nodig om de meest effectieve en veilige combinatie van immunotherapie met radio- en chemotherapie na exerese van de tumormassa te vinden.
Doel van de studie: Primaire doelstelling van de studie is het evalueren van de verdraagbaarheid van de behandeling en het verkrijgen van voorlopige informatie over de werkzaamheid. Secundair doel is om het behandelingseffect op de immuunrespons te evalueren. Bijkomend doel is het identificeren van een mogelijke correlatie tussen de methyleringsstatus van de MGMT-promoter en de reactie van de tumor op de behandeling.
Voor de studie zal een Simon-ontwerp in twee fasen worden overwogen. De primaire doelstellingen van de studie omvatten de evaluatie van een PFS6-percentage bij behandelde patiënten. Ervan uitgaande dat als uitkomstmaat het percentage PFS6-patiënten en van klinisch belang een toename tot 35% (P1) van het historische controleresponspercentage van 20% (P0) is, zal de nulhypothese worden verworpen (a=0,05, b=0,2) aan het einde van de eerste fase als het responspercentage 5/22 behandelde patiënten zal zijn (Fisher's exact test). In de tweede fase zullen er maximaal 72 patiënten worden ingeschreven. De studie zal succesvol zijn als ten minste 19 van de 72 proefpersonen zes maanden na het begin van de behandeling PFS hebben.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Studieopzet: Fase I, 2-traps Simon-opzet (Simon et al., 1997), single-center, niet-gecontroleerd, open-label, niet-gerandomiseerd onderzoek.
Het therapeutische programma omvat radicale chirurgische resectie van de tumor, gevolgd door immunotherapie. Immunotherapie omvat eerst 4 tweewekelijkse vaccinaties (injecties I, II, III, IV), daarna nog 2 maandelijkse vaccinaties (injecties V, VI) en een laatste vaccinatie (injectie VII) 2 maanden na de zesde.
Injecties I, V, VI en VII zullen 10 miljoen met tumorlysaat beladen DC bevatten, terwijl de andere slechts uit 5 miljoen cellen zullen bestaan. In overeenstemming met de derde vaccininjectie (week 7) zullen 6 onderhoudscycli TMZ (mTMZ) starten. Op basis van de klinische status van de patiënt zullen verdere vaccin-boosts worden beschouwd als een geschikte toevoeging aan de standaard vaccinatiecyclus.
Studiepopulatie: De eerste fase van de studie omvat 22 patiënten met recidiverende GBM. De totale populatie aan het einde van de studie zal uit 72 patiënten bestaan.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten van beide geslachten.
- Leeftijd 18 jaar en 70 jaar.
- Postoperatieve prestatiestatus Karnofsky >=70.
- Diagnose van recidiverend GBM (Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] graad IV astrocytoom).
- Diagnose bevestigd door de referentiehistopathologie.
- Totale of subtotale resectie van tumormassa, bevestigd door beoordeling door de neurochirurg en door postoperatieve radiologische beoordeling.
- Hoeveelheid niet-necrotisch weefsel voor lysaatbereiding en DC-belading >= 1 gr, bewaard bij -80°C.
- Dagelijkse dosis corticosteroïden <= 4 mg gedurende de 2 dagen voorafgaand aan leukaferese.
- Levensverwachting > 3 maanden.
- Ondertekende geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Zwangerschap.
- Deelname aan andere klinische onderzoeken met experimentele geneesmiddelen gelijktijdig of binnen 1 maand vóór deelname aan deze studie.
- Aanwezigheid van acute infectie die actieve behandeling vereist.
- Verplichte behandeling met corticosteroïden of salicylaten in ontstekingsremmende dosis.
- Aanwezigheid van sub-ependymale diffusie van de tumor.
- Hematologie: leukocyten < 3.000/μl, lymfocyten < 500/μl, neutrofielen < 1.000/μl, hemoglobine <9 g/100 ml, trombocyten < 100.000/μl 2 dagen voorafgaand aan leukaferese.
- Gedocumenteerde immuundeficiëntie.
- Gedocumenteerde auto-immuunziekte.
- Positieve serologie voor HIV of hepatitis B of C.
- Allergieën voor een onderdeel van het DC-vaccin.
- Bekende intolerantie voor TMZ.
- Andere actieve maligniteit.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Immunotherapie
Autologe DC geladen met een autoloog tumorlysaat, om de immuunrespons van de patiënt te stimuleren.
|
Direct na de chirurgische resectie van de recidiverende tumor wordt leukaferese uitgevoerd. Er moet minimaal 5x109 PBMC worden verzameld door middel van leukaferese, om het hele immunotherapieschema werkbaar te maken. Vanaf week 3 omvat immunotherapie eerst 4 tweewekelijkse vaccinaties (injecties I, II, III, IV), nog twee maandelijkse vaccinaties (injecties V, VI) en een laatste vaccinatie (injectie VII) twee maanden na de zesde. Injecties I, V, VI en VII zullen 10 miljoen met tumorlysaat beladen DC bevatten, terwijl de andere slechts uit 5 miljoen cellen zullen bestaan. Vaccindoses worden in de onderarm van de patiënt geïnjecteerd. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers met progressievrije overleving na 6 maanden (PFS-6)
Tijdsspanne: Basislijn tot 6 maanden
|
PFS-6 wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met PFS na 6 maanden vanaf de datum van operatie voor tumorrecidief tot de eerste datum van objectief bepaalde progressieve ziekte op basis van Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-criteria (Wen et al JCO 2010 ) of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Aangenomen wordt dat PFS een exponentiële verdeling volgt.
Schatting met behulp van Kaplan-Meier-analyse.
|
Basislijn tot 6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: De verdraagbaarheid zal worden gecontroleerd tijdens de voltooiing van de studie, gemiddeld 2 maanden
|
Verdraagbaarheid zal worden beoordeeld met behulp van CTCAE versie 3.0 en registratie van incidentie, ernst en type bijwerkingen.
|
De verdraagbaarheid zal worden gecontroleerd tijdens de voltooiing van de studie, gemiddeld 2 maanden
|
|
Evaluatie van het behandelingseffect op de immuunrespons
Tijdsspanne: De immuunrespons zal tijdens de voltooiing van de studie worden gecontroleerd, gemiddeld 2 maanden
|
Niveaus van regulerende en CD8 + T-cellen bij behandelde patiënten
|
De immuunrespons zal tijdens de voltooiing van de studie worden gecontroleerd, gemiddeld 2 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- DENDR2
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .