Immunothérapie avec des cellules dendritiques autologues chargées de lysat de tumeur chez des patients présentant une récidive de glioblastome multiforme (Dendr2)
Essai clinique de phase I d'immunothérapie avec des cellules dendritiques chargées de lysat de tumeur autologue chez des patients présentant une récidive de glioblastome multiforme
Justification de l'étude : Le traitement du GBM consiste actuellement en une résection chirurgicale de la masse tumorale suivie d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie. Néanmoins, le pronostic global reste encore sombre, la récidive est universelle et les patients atteints de GBM récurrent ont clairement besoin de thérapies innovantes. L'immunothérapie par cellules dendritiques (DC) pourrait représenter un traitement spécifique à la tumeur bien toléré et à long terme pour tuer toutes les cellules tumorales (résiduelles) qui s'infiltrent dans les zones adjacentes du cerveau. Des investigations précliniques pour le développement de vaccins thérapeutiques contre les gliomes de haut grade, basés sur l'utilisation de DC chargées d'un mélange de tumeurs dérivées de gliomes ont été menées chez le rat ainsi que dans des modèles murins, montrant la capacité à générer un gliome spécifique réponse immunitaire. Les DC matures chargées de lysat de tumeur autologue ont également été utilisées pour le traitement de patients atteints de tumeurs cérébrales malignes récurrentes ; aucun événement indésirable majeur n'a été enregistré.
Les résultats sur l'utilisation de l'immunothérapie pour les patients atteints de GBM sont encourageants, mais d'autres études sont nécessaires pour trouver la combinaison la plus efficace et la plus sûre d'immunothérapie avec radio- et chimiothérapie après exérèse de la masse tumorale.
Objectif de l'étude : L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la tolérance du traitement et d'obtenir des informations préliminaires sur son efficacité. L'objectif secondaire est d'évaluer l'effet du traitement sur la réponse immunitaire. Un objectif supplémentaire est d'identifier une corrélation possible entre l'état de méthylation du promoteur MGMT et la réponse tumorale au traitement.
Une conception Simon en deux étapes sera considérée pour l'étude. Les principaux objectifs de l'étude comprennent l'évaluation d'un taux de SSP6 chez les patients traités. En supposant comme mesure de résultat le pourcentage de patients PFS6 et d'intérêt clinique une augmentation à 35 % (P1) du taux de réponse du contrôle historique de 20 % (P0), l'hypothèse nulle sera rejetée (a = 0,05, b = 0,2) à la fin de la première étape si le taux de réponse sera de 5/22 patients traités (test exact de Fisher). Dans la deuxième étape, les patients seront inscrits jusqu'à 72 au total. L'étude sera réussie si au moins 19 sujets sur 72 ont une PFS6 mois après le début du traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Conception de l'étude : Phase I, conception de Simon en 2 étapes (Simon et al., 1997), étude monocentrique, non contrôlée, ouverte, non randomisée.
Le programme thérapeutique comprendra une résection chirurgicale radicale de la tumeur, suivie d'une immunothérapie. L'immunothérapie comprendra 4 premières vaccinations bihebdomadaires (injections I, II, III, IV), 2 autres vaccinations mensuelles (injections V, VI) et une dernière vaccination (injection VII) 2 mois après la sixième.
Les injections I, V, VI et VII contiendront 10 millions de DC chargées de lysat tumoral, tandis que les autres seront de 5 millions de cellules seulement. En correspondance avec la troisième injection de vaccin (semaine 7), 6 cycles de TMZ d'entretien (mTMZ) débuteront. Sur la base de l'état clinique du patient, d'autres rappels de vaccin seront considérés comme un ajout approprié au cycle de vaccination standard.
Population à l'étude : La première étape de l'étude comprendra 22 patients atteints de GBM récurrent. La population globale à la fin de l'étude sera composée de 72 patients.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients des deux sexes.
- Âgé de 18 ans et 70 ans.
- Statut de performance de Karnofsky postopératoire> = 70.
- Diagnostic de GBM récurrent (astrocytome de grade IV de l'Organisation mondiale de la santé [OMS]).
- Diagnostic confirmé par l'histopathologie de référence.
- Résection totale ou subtotale de la masse tumorale, confirmée par l'évaluation du neurochirurgien et par le bilan radiologique postopératoire.
- Quantité de tissu non nécrotique pour la préparation du lysat et le chargement DC >= 1 gr, stocké à -80°C.
- Dose quotidienne de corticoïdes <= 4 mg pendant les 2 jours précédant la leucaphérèse.
- Espérance de vie > 3 mois.
- Consentement éclairé signé.
Critère d'exclusion:
- Grossesse.
- Participation à d'autres essais cliniques avec des médicaments expérimentaux simultanément ou dans le mois précédant cette entrée dans l'essai.
- Présence d'une infection aiguë nécessitant un traitement actif.
- Traitement obligatoire par corticoïdes ou salicylates à dose anti-inflammatoire.
- Présence de diffusion sous-épendymaire de la tumeur.
- Hématologie : leucocytes < 3 000/μl, lymphocytes < 500/μl, neutrophiles < 1 000/μl, hémoglobine < 9 g/100 ml, thrombocytes < 100 000/μl 2 jours avant la leucaphérèse.
- Déficit immunitaire documenté.
- Maladie auto-immune documentée.
- Sérologie positive pour le VIH ou l'hépatite B ou C.
- Allergies à l'un des composants du vaccin DC.
- Intolérance connue à TMZ.
- Autre malignité active.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Immunothérapie
DC autologue chargée d'un lysat tumoral autologue, afin de stimuler la réponse immunitaire du patient.
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Juste après la résection chirurgicale de la tumeur récurrente, une leucaphérèse sera effectuée. Au moins 5x109 PBMC doivent être collectés par leucaphérèse, afin de rendre l'ensemble du programme d'immunothérapie réalisable. A partir de la semaine 3, l'immunothérapie comprendra 4 premières vaccinations bihebdomadaires (injections I, II, III, IV), deux autres vaccinations mensuelles (injections V, VI) et une dernière vaccination (injection VII) deux mois après la sixième. Les injections I, V, VI et VII contiendront 10 millions de DC chargées de lysat tumoral, tandis que les autres seront de 5 millions de cellules seulement. Les doses de vaccin seront injectées dans l'avant-bras du patient. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants avec survie sans progression à 6 mois (PFS-6)
Délai: De base à 6 mois
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La SSP-6 est définie comme le pourcentage de participants atteints de SSP à 6 mois de la date de la chirurgie pour la récidive de la tumeur à la première date de la maladie progressive déterminée objectivement sur la base des critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) (Wen et al JCO 2010 ) ou la mort quelle qu'en soit la cause.
On suppose que la PFS suit une distribution exponentielle.
Estimation à l'aide de l'analyse de Kaplan-Meier.
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De base à 6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables liés au traitement
Délai: La tolérabilité sera surveillée tout au long de la fin de l'étude, une moyenne de 2 mois
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La tolérance sera évaluée à l'aide de la version 3.0 du CTCAE et en enregistrant l'incidence, la gravité et le type d'événements indésirables.
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La tolérabilité sera surveillée tout au long de la fin de l'étude, une moyenne de 2 mois
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Évaluation de l'effet du traitement sur la réponse immunitaire
Délai: La réponse immunitaire sera surveillée tout au long de l'achèvement de l'étude, une moyenne de 2 mois
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Niveaux de lymphocytes T régulateurs et CD8+ chez les patients traités
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La réponse immunitaire sera surveillée tout au long de l'achèvement de l'étude, une moyenne de 2 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- DENDR2
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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