Sonidegib 和 Pembrolizumab 治疗晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 根据 RECIST 标准可测量的疾病。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 或 1。
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（在注册前 =< 28 天获得）。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3（在注册前 =< 28 天获得）。
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3（在注册前 =< 28 天获得）。
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 =< ULN（在注册前 =< 28 天获得）。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（对于有肝脏受累的患者，=< 5 x ULN）（在注册前 =< 28 天获得）。
• 肌酐磷酸激酶 (CK) =< 2.5 x ULN（在注册前 =< 28 天获得）。
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >= 50 毫升/分钟（在注册前 =< 28 天获得）。
• 血清妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的人。
• 有生育能力的患者同意在服用研究药物期间和最后一次服用研究药物后的 20 个月内使用两种经医学批准的避孕方法。 有生育潜力伴侣的患者同意使用避孕套，即使在输精管结扎术后，以避免在研究药物期间和最后一次研究药物给药后 8 个月内对伴侣的潜在药物暴露。
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）。
• 愿意提供血样用于相关研究。
• 必须能够吞服胶囊并且对胃肠道吸收无明显损害。
• 愿意并能够提供知情同意。

• A 部分（剂量递增）：患者必须满足以下其中一项的所有子集：

  • 非小细胞肺癌患者。

    • 经病理证实的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。
    • 患有 EGFR、ALK 或 BRAF 基因组异常的患者必须还接受过美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的靶向治疗并取得进展

  • 黑色素瘤。

    • 不可切除或转移性黑色素瘤。

      • 注：允许使用 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂进行先前治疗。

  • 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)：

    • 复发性或转移性 HNSCC 在先前含铂化疗期间或之后疾病进展。

      • 注：允许使用 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂进行先前治疗。

  • 尿路上皮癌（局部晚期或转移性）。

    • 新诊断的顺铂不合格患者。 或者
    • 在使用含铂药物治疗期间或 12 个月内出现疾病进展。

  • 微卫星不稳定性高 (MSI-H) 癌症。

    • 不可切除或转移性实体瘤，在之前的治疗中进展并且存在 MSI-H 或错配修复缺陷。
    • 没有令人满意的替代治疗选择。 对于结直肠癌，必须在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展。

  • 胃或胃食管交界处腺癌

    • 使用 PD-L1 免疫组织化学 (IHC) 223C pharmDx 测试 (Dako) 的综合阳性评分 (>= 1) 证明表达 PD-L1 的局部晚期或转移性肿瘤。
    • 2 种或多种既往全身治疗的疾病进展。

• B 部分（剂量扩展）队列 A：复发性或转移性 HNSCC

  • 经病理证实的复发性或转移性 HNSCC

  • 含铂化疗期间或之后的疾病进展

    • 注：允许使用 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂进行先前治疗。

• B 部分（剂量扩展）群组 B：难治性 NSCLC。

  • 经病理证实的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。

  • 疾病进展 >= 1 先前的全身治疗线。

    • 注：允许使用 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂进行先前治疗。
  • 具有 EGFR、ALK 或 BRAF 基因组异常的患者也必须接受过 FDA 批准的先前靶向治疗并取得进展。

排除标准：

• 以下任何一项，因为本研究涉及具有已知遗传毒性、诱变和致畸作用的药物：

  • 怀孕者。
  • 护理人员。
  • 有生育能力的人和有生育能力的伴侣不愿采取充分避孕措施的人。
• CTCAE >= 先前检查点抑制剂引起的 3 级治疗紧急不良事件 (TEAE)，需要全身性皮质类固醇的 TEAE，或因毒性而永久性停止治疗。
• 神经肌肉疾病（例如 炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化和脊髓性肌萎缩症）或横纹肌溶解病史。

• 与公认会引起横纹肌溶解症的药物（包括他汀类药物）联合治疗。

  • 注意：服用此类药物的患者需要在开始 sonidegib 治疗前至少 2 周停药。 如果需要控制血脂的药物，可谨慎使用普伐他汀。
• 接受 CYP3A4/5 的强抑制剂或诱导剂、CYP3A4 的中度诱导剂和/或葡萄柚/葡萄柚汁或杨桃产品，在开始用 sonidegib 治疗之前不能停药。

注意：强效 CYP3A4/5 抑制剂或诱导剂、中度 CYP3A4 诱导剂和葡萄柚/葡萄柚汁/杨桃产品的药物应在开始使用 sonidegib 治疗前至少 4 周停用。

• 在过去 3 个月内需要调整全身治疗或需要长期全身性类固醇或免疫抑制剂的活动性自身免疫性疾病。
• 全身性皮质类固醇激素（> 10 毫克每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物的要求 =< 注册前 14 天。

注意：在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。

• 预期寿命<3个月。
• 未经治疗、有症状或需要类固醇的中枢神经系统转移。

注：有稳定治疗脑转移病史的患者符合条件。 稳定治疗的转移定义如下：

• 脑成像（磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 扫描）没有 >= 8 周的进展证据。
• 随机分组前 2 周以上未使用皮质类固醇治疗脑转移。

• >= 完成脑转移瘤的根治性治疗后 8 周。

  • 以下任何先前疗法：
• 大手术 =< 注册前 4 周。
• 在接受第一剂研究治疗之前接受过任何实验药物或抗肿瘤治疗 =< 4 周

• 接种活疫苗 =< 注册前 30 天

  • 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估。
  • 由于之前的治疗而导致的持续 AE 未恢复到 =< 1 级/CTCAE 或基线，除非临床上不显着和/或经支持治疗稳定