Sonidegib und Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Messbare Krankheit nach RECIST-Kriterien.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (erhalten =< 28 Tage vor Registrierung).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3 (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung).
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (erhalten =< 28 Tage vor der Registrierung).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin = < ULN (erhalten = < 28 Tage vor der Registrierung).
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung) (erhalten = < 28 Tage vor Registrierung).
• Kreatininphosphokinase (CK) = < 2,5 x ULN (erhalten = < 28 Tage vor Registrierung).
• Serum-Kreatinin =< 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (erhalten =< 28 Tage vor Registrierung).
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter verpflichten sich, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 20 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden anzuwenden. Patienten mit gebärfähigen Partnern stimmen zu, Kondome zu verwenden, auch nach Vasektomie, um eine potenzielle Arzneimittelexposition mit dem Partner während der Studienmedikation und für 8 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation zu vermeiden.
• Bereitschaft, zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie) zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren.
• Bereit, Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen.
• Muss in der Lage sein, Kapseln zu schlucken und keine signifikante Beeinträchtigung der gastrointestinalen Resorption aufweisen.
• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.

• TEIL A (DOSISKALATION): Der Patient muss alle Untergruppen in einem der folgenden Punkte erfüllen:

  • Patienten mit NSCLC.

    • Pathologisch bestätigter metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).
    • Patienten mit EGFR-, ALK- oder BRAF-Genomanomalien müssen auch zuvor von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene zielgerichtete Therapien erhalten und Fortschritte gemacht haben

  • Melanom.

    • Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom.

      • HINWEIS: Eine vorherige Behandlung mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren ist zulässig.

  • Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC):

    • Rezidivierendes oder metastasiertes HNSCC mit Krankheitsprogression unter oder nach vorheriger platinhaltiger Chemotherapie.

      • HINWEIS: Eine vorherige Behandlung mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren ist zulässig.

  • Urothelkarzinom (lokal fortgeschritten oder metastasiert).

    • Neu diagnostizierte Patienten, die für Cisplatin nicht geeignet sind. ODER
    • Fortschreiten während oder innerhalb von 12 Monaten nach Behandlung mit einem platinhaltigen Mittel.

  • Krebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H).

    • Nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumore, die bei vorheriger Behandlung fortgeschritten sind und MSI-H- oder Mismatch-Reparatur-defizient sind.
    • Keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten verfügbar. Bei kolorektalem Karzinom muss es nach der Behandlung mit Fluoropyramidin, Oxaliplatin und Irinotecan zu einer Progression gekommen sein.

  • Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

    • Lokal fortgeschrittene oder metastasierende Tumore, die PD-L1 exprimieren, was durch einen kombinierten positiven Score (>= 1) unter Verwendung des PD-L1-Immunhistochemie (IHC) 223C pharmDx-Tests (Dako) nachgewiesen wird.
    • Krankheitsprogression unter 2 oder mehr vorangegangenen systemischen Therapien.

• TEIL B (DOSEERWEITERUNG) Kohorte A: Rezidivierendes oder metastasiertes HNSCC

  • Pathologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes HNSCC

  • Fortschreiten der Krankheit während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie

    • HINWEIS: Eine vorherige Behandlung mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren ist zulässig.

• TEIL B (Dosiserweiterung) Kohorte B: refraktärer NSCLC.

  • Pathologisch bestätigter metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).

  • Krankheitsprogression bei >= 1 vorheriger Linie der systemischen Therapie.

    • HINWEIS: Eine vorherige Behandlung mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren ist zulässig.
  • Patienten mit EGFR-, ALK- oder BRAF-Genomanomalien müssen auch zuvor von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapien erhalten und Fortschritte gemacht haben.

Ausschlusskriterien:

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Wirkstoff mit bekannten genotoxischen, mutagenen und teratogenen Wirkungen beinhaltet:

  • Schwangere.
  • Pflegende Personen.
  • Personen im gebärfähigen Alter und mit gebärfähigen Partnern, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• CTCAE >= Grad 3 behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) nach vorherigem Checkpoint-Inhibitor, TEAE, das systemische Kortikosteroide erfordert, oder dauerhafter Behandlungsabbruch aufgrund von Toxizität.
• Neuromuskuläre Erkrankungen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder eine Vorgeschichte von Rhabdomyolyse.

• Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Rhabdomyolyse verursachen, einschließlich Statine.

  • HINWEIS: Patienten, die solche Medikamente einnehmen, müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Sonidegib abgesetzt werden. Wenn ein Mittel zur Kontrolle der Lipide erforderlich ist, kann Pravastatin mit Vorsicht gegeben werden.
• Erhalten von starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, mäßigen Induktoren von CYP3A4 und/oder Grapefruit/Grapefruitsaft oder Sternfruchtprodukten, die vor Beginn der Behandlung mit Sonidegib nicht abgesetzt werden können.

HINWEIS: Medikamente, die starke CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren, moderate CYP3A4-Induktoren und Grapefruit-/Grapefruitsaft-/Sternfruchtprodukte sind, sollten mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Sonidegib abgesetzt werden.

• Aktive Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert haben oder die chronische systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordern.
• Bedarf an systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten = < 14 Tage vor der Registrierung.

HINWEIS: Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

• Lebenserwartung < 3 Monate.
• Metastasen des Zentralnervensystems, die unbehandelt sind, symptomatisch sind oder Steroide erfordern.

HINWEIS: Patienten mit stabil behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind geeignet. Stabil behandelte Metastasen sind wie folgt definiert:

• Keine Anzeichen einer Progression für >= 8 Wochen in der Bildgebung des Gehirns (entweder Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]).
• Keine Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen für >= 2 Wochen vor der Randomisierung.

• >= 8 Wochen nach Abschluss der endgültigen Behandlung von Hirnmetastasen.

  • Eine der folgenden Vortherapien:
• Größere Operation =< 4 Wochen vor Anmeldung.
• Erhielt irgendwelche experimentellen Medikamente oder eine antineoplastische Therapie = < 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Erhalten eines Lebendimpfstoffs =< 30 Tage vor der Registrierung

  • Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
  • Anhaltende AE ​​aufgrund vorheriger Behandlung, die sich nicht auf =< Grad 1 pro CTCAE oder Baseline erholt haben, es sei denn, sie sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil mit unterstützender Therapie