Sonidegib e Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuto =< 28 giorni prima della registrazione).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (ottenuta =< 28 giorni prima della registrazione).
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (ottenuta =< 28 giorni prima della registrazione).
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta = < ULN (ottenuta = < 28 giorni prima della registrazione).
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) =<2,5 x ULN (=<5 x ULN per i pazienti con interessamento epatico) (ottenuto =<28 giorni prima della registrazione).
• Creatinina fosfochinasi (CK) =<2,5 x ULN (ottenuto =<28 giorni prima della registrazione).
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta = < 28 giorni prima della registrazione).
• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile.
• I pazienti in età fertile accettano di utilizzare due forme di contraccezione approvate dal punto di vista medico durante l'assunzione del farmaco in studio e per 20 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti con partner in età fertile accettano di utilizzare i preservativi, anche dopo la vasectomia, per evitare la potenziale esposizione al farmaco del partner durante il farmaco in studio e per 8 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio).
• Disponibilità a fornire campioni di sangue per scopi di ricerca correlativa.
• Deve essere in grado di deglutire le capsule e non avere compromissione significativa dell'assorbimento gastrointestinale.
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato.

• PARTE A (SCALA DELLA DOSE): Il paziente deve soddisfare tutti i sottoinsiemi in uno dei seguenti:

  • Pazienti con NSCLC.

    • Carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) metastatico confermato patologicamente.
    • I pazienti con anomalie genomiche di EGFR, ALK o BRAF devono anche aver ricevuto e progredito con precedenti terapie mirate approvate dalla Food and Drug Administration (FDA)

  • Melanoma.

    • Melanoma non resecabile o metastatico.

      • NOTA: è consentito il trattamento precedente con inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1.

  • Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC):

    • HNSCC ricorrente o metastatico con progressione della malattia durante o dopo una precedente chemioterapia contenente platino.

      • NOTA: è consentito il trattamento precedente con inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1.

  • Carcinoma uroteliale (localmente avanzato o metastatico).

    • Pazienti non idonei al cisplatino di nuova diagnosi. O
    • Progressione durante o entro 12 mesi dal trattamento con agenti contenenti platino.

  • Cancro ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H).

    • Tumori solidi non resecabili o metastatici che sono progrediti durante il trattamento precedente e sono carenti di MSI-H o mismatch repair.
    • Non sono disponibili opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti. Per il cancro del colon-retto, deve essere progredito dopo il trattamento con fluoropiramidina, oxaliplatino e irinotecan.

  • Adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea

    • Tumori localmente avanzati o metastatici che esprimono PD-L1 come evidenziato da un punteggio positivo combinato (>= 1) utilizzando il test immunoistochimico PD-L1 (IHC) 223C pharmDx (Dako).
    • Progressione della malattia su 2 o più precedenti terapie sistemiche.

• PARTE B (ESPANSIONE DELLA DOSE) COORTE A: HNSCC ricorrente o metastatico

  • HNSCC recidivante o metastatico confermato patologicamente

  • Progressione della malattia durante o dopo chemioterapia contenente platino

    • NOTA: è consentito il trattamento precedente con inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1.

• PARTE B (ESPANSIONE DELLA DOSE) COORTE B: NSCLC refrattario.

  • Carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) metastatico confermato patologicamente.

  • Progressione della malattia su >= 1 precedente linea di terapia sistemica.

    • NOTA: è consentito il trattamento precedente con inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1.
  • I pazienti con anomalie genomiche di EGFR, ALK o BRAF devono anche aver ricevuto e progredito con precedenti terapie mirate approvate dalla FDA.

Criteri di esclusione:

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente che ha effetti genotossici, mutageni e teratogeni noti:

  • Persone in gravidanza.
  • Persone infermieristiche.
  • Persone in età fertile e con partner in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata.
• CTCAE >= evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) di grado 3 a precedente inibitore del checkpoint, TEAE che richiede corticosteroidi sistemici o interruzione permanente del trattamento a causa di tossicità.
• Disturbi neuromuscolari (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale) o una storia di rabdomiolisi.

• Trattamento concomitante con farmaci riconosciuti come causa di rabdomiolisi, comprese le statine.

  • NOTA: i pazienti che assumono tali farmaci devono essere interrotti almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con sonidegib. Se è necessario un agente per il controllo dei lipidi, la pravastatina può essere somministrata con cautela.
• Ricezione di potenti inibitori o induttori del CYP3A4/5, induttori moderati del CYP3A4 e/o pompelmo/succo di pompelmo o prodotti a base di carambola che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con sonidegib.

NOTA: i farmaci che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4/5, induttori moderati del CYP3A4 e prodotti a base di pompelmo/succo di pompelmo/carambola devono essere interrotti almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con sonidegib.

• Malattie autoimmuni attive che hanno richiesto modifiche del trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o che richiedono steroidi sistemici cronici o agenti immunosoppressori.
• Requisito per corticosteroidi sistemici (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori = < 14 giorni prima della registrazione.

NOTA: gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg al giorno di prednisone equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

• Aspettativa di vita < 3 mesi.
• Metastasi del sistema nervoso centrale non trattate, sintomatiche o che richiedono steroidi.

NOTA: sono ammissibili i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali trattate stabili. Le metastasi trattate stabili sono definite come segue:

• Nessuna evidenza di progressione per>= 8 settimane all'imaging cerebrale (risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]).
• Nessun uso di corticosteroidi per metastasi cerebrali per >= 2 settimane prima della randomizzazione.

• >= 8 settimane dal completamento del trattamento definitivo per le metastasi cerebrali.

  • Una delle seguenti terapie precedenti:
• Chirurgia maggiore =<4 settimane prima della registrazione.
• - Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale o terapia antineoplastica =<4 settimane prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio

• Ricevuto un vaccino vivo =<30 giorni prima della registrazione

  • - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
  • AE in corso dovuto a trattamento precedente non recuperato a =< grado 1 per CTCAE o al basale a meno che clinicamente non significativo e/o stabile con terapia di supporto