Sonidegib a pembrolizumab v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (získáno =< 28 dní před registrací).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (získáno =< 28 dní před registrací).
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (získáno =< 28 dní před registrací).
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN (získáno =< 28 dní před registrací).
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s postižením jater) (získáno =< 28 dní před registrací).
• Kreatininfosfokináza (CK) =< 2,5 x ULN (získáno =< 28 dní před registrací).
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno =< 28 dní před registrací).
• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro osoby ve fertilním věku.
• Pacientky ve fertilním věku souhlasí s používáním dvou forem lékařsky schválené antikoncepce během užívání studovaného léku a po dobu 20 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pacienti s partnery ve fertilním věku souhlasí s používáním kondomů, a to i po vasektomii, aby se vyhnuli potenciální expozici partnerovi léku během studovaného léku a po dobu 8 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie).
• Ochota poskytnout vzorky krve pro účely korelativního výzkumu.
• Musí být schopen polykat tobolky a nesmí mít žádné významné zhoršení gastrointestinální absorpce.
• Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas.

• ČÁST A (ESKALACE DÁVKY): Pacient musí splnit všechny podskupiny v jednom z následujících:

  • Pacienti s NSCLC.

    • Patologicky potvrzený metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
    • Pacienti s genomovými abnormalitami EGFR, ALK nebo BRAF musí také podstoupit cílenou terapii schválenou FDA (Food and Drug Administration) a pokračovat v této

  • melanom.

    • Neresekabilní nebo metastatický melanom.

      • POZNÁMKA: Předchozí léčba pomocí inhibitorů kontrolních bodů PD-1/PD-L1 je povolena.

  • Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC):

    • Recidivující nebo metastazující HNSCC s progresí onemocnění při předchozí chemoterapii obsahující platinu nebo po ní.

      • POZNÁMKA: Předchozí léčba pomocí inhibitorů kontrolních bodů PD-1/PD-L1 je povolena.

  • Uroteliální karcinom (lokálně pokročilý nebo metastatický).

    • Nově diagnostikovaní pacienti nezpůsobilí pro cisplatinu. NEBO
    • Progrese během nebo během 12 měsíců léčby přípravkem obsahujícím platinu.

  • Rakovina s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H).

    • Neresekovatelné nebo metastatické solidní nádory, které po předchozí léčbě progredovaly a jsou deficitní při opravě MSI-H nebo mismatch.
    • Nejsou k dispozici žádné uspokojivé alternativní možnosti léčby. U kolorektálního karcinomu musí po léčbě fluoropyramidinem, oxaliplatinou a irinotekanem progredovat.

  • Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce

    • Lokálně pokročilé nebo metastatické nádory, které exprimují PD-L1, o čemž svědčí kombinované pozitivní skóre (>= 1) pomocí imunohistochemického testu PD-L1 (IHC) 223C pharmDx (Dako).
    • Progrese onemocnění při 2 nebo více předchozích systémových terapiích.

• ČÁST B (EXPANZE DÁVKY) KOHORA A: Recidivující nebo metastatický HNSCC

  • Patologicky potvrzená recidivující nebo metastatická HNSCC

  • Progrese onemocnění při chemoterapii obsahující platinu nebo po ní

    • POZNÁMKA: Předchozí léčba pomocí inhibitorů kontrolních bodů PD-1/PD-L1 je povolena.

• ČÁST B (EXPANZE DÁVKY) KOHORA B: Refrakterní NSCLC.

  • Patologicky potvrzený metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).

  • Progrese onemocnění při >= 1 předchozí linii systémové terapie.

    • POZNÁMKA: Předchozí léčba pomocí inhibitorů kontrolních bodů PD-1/PD-L1 je povolena.
  • Pacienti s genomovými abnormalitami EGFR, ALK nebo BRAF také museli podstoupit předchozí cílenou terapii schválenou FDA a progresi na ní.

Kritéria vyloučení:

• Kterákoli z následujících skutečností, protože tato studie zahrnuje látku, která má známé genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky:

  • Těhotné osoby.
  • Ošetřující osoby.
  • Osoby ve fertilním věku a s partnery ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci.
• CTCAE >= nežádoucí příhoda vyžadující léčbu (TEAE) 3. stupně na předchozí kontrolní bod, TEAE vyžadující systémové kortikosteroidy nebo trvalé přerušení léčby z důvodu toxicity.
• Neuromuskulární poruchy (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie) nebo rhabdomyolýza v anamnéze.

• Souběžná léčba léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, včetně statinů.

  • POZNÁMKA: Pacienti užívající takové léky musí být vysazeni alespoň 2 týdny před zahájením léčby sonidegibem. Pokud je vyžadována látka ke kontrole lipidů, pravastatin může být podáván s opatrností.
• Přijímání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4/5, středně silných induktorů CYP3A4 a/nebo grapefruit/grapefruitový džus nebo produkty z hvězdicového ovoce, které nelze přerušit před zahájením léčby sonidegibem.

POZNÁMKA: Léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, středně silnými induktory CYP3A4 a produkty z grapefruitu/grapefruitové šťávy/hvězdice, by měly být vysazeny alespoň 4 týdny před zahájením léčby sonidegibem.

• Aktivní autoimunitní onemocnění, která vyžadovala systémové úpravy léčby během posledních 3 měsíců nebo která vyžadují chronické systémové steroidy nebo imunosupresiva.
• Požadavek na systémové kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jiné imunosupresivní léky =< 14 dní před registrací.

POZNÁMKA: Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky >10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

• Předpokládaná délka života < 3 měsíce.
• Metastázy centrálního nervového systému, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují steroidy.

POZNÁMKA: Pacienti s anamnézou stabilních léčených mozkových metastáz jsou způsobilí. Stabilní léčené metastázy jsou definovány následovně:

• Žádný důkaz progrese po dobu >= 8 týdnů na zobrazování mozku (buď zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]).
• Žádné použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy po dobu >= 2 týdnů před randomizací.

• >= 8 týdnů od dokončení definitivní léčby mozkových metastáz.

  • Jakákoli z následujících předchozích terapií:
• Velká operace = < 4 týdny před registrací.
• dostával jakékoli experimentální léky nebo antineoplastickou terapii =< 4 týdny před podáním první dávky studijní léčby

• Obdrželi živou vakcínu =< 30 dní před registrací

  • Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
  • Pokračující AE v důsledku předchozí léčby se nezlepšil na =< stupeň 1 na CTCAE nebo výchozí hodnotu, pokud není klinicky nevýznamný a/nebo stabilní při podpůrné léčbě