Сонидегиб и пембролизумаб в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Измеримое заболевание по критериям RECIST.
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (получено =< 28 дней до регистрации).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3 (получено =< 28 дней до регистрации).
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (получено =< 28 дней до регистрации).
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин = < ВГН (получено = < 28 дней до регистрации).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х ВГН (= < 5 х ВГН для пациентов с поражением печени) (получено = < 28 дней до регистрации).
• Креатининфосфокиназа (КК) = < 2,5 x ВГН (получено = < 28 дней до регистрации).
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина > = 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (получено = < 28 дней до регистрации).
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста.
• Пациентки детородного возраста соглашаются использовать две одобренные с медицинской точки зрения формы контрацепции во время приема исследуемого препарата и в течение 20 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты с партнерами, способными к деторождению, соглашаются использовать презервативы даже после вазэктомии, чтобы избежать потенциального воздействия препарата на партнера во время приема исследуемого препарата и в течение 8 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования).
• Готовы предоставить образцы крови для соответствующих исследовательских целей.
• Должен быть в состоянии проглотить капсулы и не иметь значительных нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте.
• Готовность и возможность дать информированное согласие.

• ЧАСТЬ А (ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ): Пациент должен удовлетворить все подмножества в одном из следующих:

  • Пациенты с НМРЛ.

    • Патологически подтвержденный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
    • Пациенты с геномными аномалиями EGFR, ALK или BRAF также должны ранее получать таргетную терапию, одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), и прогрессировать на ней.

  • Меланома.

    • Нерезектабельная или метастатическая меланома.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается предварительное лечение с использованием ингибиторов контрольной точки PD-1/PD-L1.

  • Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC):

    • Рецидивирующий или метастатический HNSCC с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей платиносодержащей химиотерапии.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается предварительное лечение с использованием ингибиторов контрольной точки PD-1/PD-L1.

  • Уротелиальная карцинома (местно-распространенная или метастатическая).

    • Недавно диагностированный цисплатин неприемлем для пациентов. ИЛИ
    • Прогрессирование во время или в течение 12 месяцев лечения платиносодержащим средством.

  • Рак с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H).

    • Нерезектабельные или метастатические солидные опухоли, которые прогрессировали на фоне предшествующего лечения и имеют дефект MSI-H или несоответствующую репарацию.
    • Нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения. Колоректальный рак должен прогрессировать после лечения фторпирамидином, оксалиплатином и иринотеканом.

  • Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения

    • Местно-распространенные или метастатические опухоли, которые экспрессируют PD-L1, о чем свидетельствует комбинированный положительный балл (>= 1) с использованием иммуногистохимического теста PD-L1 (IHC) 223C pharmDx (Dako).
    • Прогрессирование заболевания на фоне 2 или более предшествующих системных терапий.

• ЧАСТЬ B (ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ) КОГОРТА A: Рецидивирующий или метастатический HNSCC

  • Патологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический HNSCC

  • Прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается предварительное лечение с использованием ингибиторов контрольной точки PD-1/PD-L1.

• ЧАСТЬ B (УВЕЛИЧЕНИЕ ДОЗЫ) ГРУППА B: Рефрактерный НМРЛ.

  • Патологически подтвержденный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

  • Прогрессирование заболевания на >= 1 предшествующей линии системной терапии.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается предварительное лечение с использованием ингибиторов контрольной точки PD-1/PD-L1.
  • Пациенты с геномными аномалиями EGFR, ALK или BRAF также должны были ранее пройти таргетную терапию, одобренную FDA, и прогрессировать в ней.

Критерий исключения:

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвует агент, обладающий известным генотоксическим, мутагенным и тератогенным действием:

  • Беременные лица.
  • Сестринские лица.
  • Лица детородного возраста и партнеры детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию.
• CTCAE >= нежелательное явление, возникшее во время лечения (TEAE) 3-й степени, предшествующее ингибитору контрольной точки, TEAE, требующее системных кортикостероидов, или постоянное прекращение лечения из-за токсичности.
• Нервно-мышечные расстройства (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз и спинальная мышечная атрофия) или рабдомиолиз в анамнезе.

• Сопутствующее лечение препаратами, вызывающими рабдомиолиз, включая статины.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам, принимающим такие лекарства, необходимо прекратить прием не менее чем за 2 недели до начала лечения сонидегибом. Если требуется средство для контроля липидов, правастатин можно назначать с осторожностью.
• Прием сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5, умеренных индукторов CYP3A4 и/или грейпфрута/грейпфрутового сока или продуктов карамболы нельзя прекращать до начала лечения сонидегибом.

ПРИМЕЧАНИЕ. Лекарства, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5, умеренными индукторами CYP3A4, а также грейпфрут/грейпфрутовый сок/продукты карамболы, следует прекратить не менее чем за 4 недели до начала лечения сонидегибом.

• Активные аутоиммунные заболевания, требующие модификации системного лечения в течение последних 3 месяцев или требующие длительного системного применения стероидов или иммунодепрессантов.
• Потребность в системных кортикостероидах (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) или других иммунодепрессантов = < 14 дней до регистрации.

ПРИМЕЧАНИЕ. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.

• Ожидаемая продолжительность жизни < 3 месяцев.
• Метастазы в центральную нервную систему, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют назначения стероидов.

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие. Стабильные пролеченные метастазы определяются следующим образом:

• Нет признаков прогрессирования в течение >= 8 недель при визуализации головного мозга (либо магнитно-резонансная томография [МРТ], либо компьютерная томография [КТ]).
• Не использовать кортикостероиды при метастазах в головной мозг в течение >= 2 недель до рандомизации.

• >= 8 недель после завершения радикального лечения метастазов в головной мозг.

  • Любая из следующих предшествующих терапий:
• Серьезная операция =< 4 недель до регистрации.
• Получали какие-либо экспериментальные препараты или противоопухолевую терапию =< 4 недель до получения первой дозы исследуемого препарата

• Получили живую вакцину =< 30 дней до регистрации

  • Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.
  • Текущее НЯ из-за предшествующего лечения, не восстановившееся до =< степени 1 по CTCAE или исходному уровню, если только оно не является клинически незначимым и/или стабильным при поддерживающей терапии.