Sonidegib y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Enfermedad medible por criterios RECIST.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtenida =< 28 días antes del registro).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (obtenido =< 28 días antes del registro).
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtenido =< 28 días antes del registro).
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa =< LSN (obtenida =< 28 días antes del registro).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático) (obtenidas =< 28 días antes del registro).
• Creatinina fosfoquinasa (CK) =< 2,5 x ULN (obtenida =< 28 días antes del registro).
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 28 días antes del registro).
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil.
• Los pacientes en edad fértil aceptan usar dos formas de anticoncepción médicamente aprobadas mientras toman el fármaco del estudio y durante los 20 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes con parejas en edad fértil aceptan usar preservativos, incluso después de la vasectomía, para evitar una posible exposición de la pareja al fármaco durante el fármaco del estudio y durante los 8 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio).
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines de investigación correlativos.
• Debe poder tragar cápsulas y no tener un deterioro significativo en la absorción gastrointestinal.
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.

• PARTE A (ESCALAMIENTO DE DOSIS): El paciente debe satisfacer todos los subconjuntos en uno de los siguientes:

  • Pacientes con NSCLC.

    • Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico confirmado patológicamente.
    • Los pacientes con anomalías genómicas de EGFR, ALK o BRAF también deben haber recibido y progresado en terapias dirigidas previas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)

  • Melanoma.

    • Melanoma irresecable o metastásico.

      • NOTA: Se permite el tratamiento previo con inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1.

  • Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC):

    • HNSCC recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia previa con platino.

      • NOTA: Se permite el tratamiento previo con inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1.

  • Carcinoma urotelial (localmente avanzado o metastásico).

    • Pacientes no elegibles para cisplatino recién diagnosticados. O
    • Progresión durante o dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento con un agente que contiene platino.

  • Cáncer con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

    • Tumores sólidos irresecables o metastásicos que progresaron con el tratamiento previo y son MSI-H o reparación deficiente.
    • No hay opciones de tratamiento alternativas satisfactorias disponibles. Para el cáncer colorrectal, debe haber progresado después del tratamiento con fluoropiramidina, oxaliplatino e irinotecán.

  • Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica

    • Tumores localmente avanzados o metastásicos que expresan PD-L1 como lo demuestra una puntuación positiva combinada (>= 1) usando la prueba de inmunohistoquímica (IHC) 223C pharmDx de PD-L1 (Dako).
    • Progresión de la enfermedad con 2 o más tratamientos sistémicos previos.

• PARTE B (EXPANSIÓN DE LA DOSIS) COHORTE A: HNSCC recurrente o metastásico

  • HNSCC recurrente o metastásico confirmado patológicamente

  • Progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino

    • NOTA: Se permite el tratamiento previo con inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1.

• PARTE B (EXPANSIÓN DE LA DOSIS) COHORTE B: NSCLC refractario.

  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico confirmado patológicamente.

  • Progresión de la enfermedad en >= 1 línea previa de terapia sistémica.

    • NOTA: Se permite el tratamiento previo con inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1.
  • Los pacientes con anomalías genómicas de EGFR, ALK o BRAF también deben haber recibido y progresado en terapias dirigidas previas aprobadas por la FDA.

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

  • Personas embarazadas.
  • Enfermeras.
  • Personas en edad fértil y con parejas en edad fértil que no estén dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
• CTCAE >= evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) de grado 3 a un inhibidor de punto de control previo, TEAE que requiere corticosteroides sistémicos o interrupción permanente del tratamiento debido a toxicidad.
• Trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal), o antecedentes de rabdomiólisis.

• Tratamiento concomitante con medicamentos que se sabe que causan rabdomiólisis, incluidas las estatinas.

  • NOTA: Los pacientes que toman dichos medicamentos deben suspenderlos al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con sonidegib. Si se requiere un agente para controlar los lípidos, se puede administrar pravastatina con precaución.
• Recibir inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5, inductores moderados de CYP3A4 y/o pomelo/jugo de pomelo o productos de carambola que no se puedan suspender antes de comenzar el tratamiento con sonidegib.

NOTA: Los medicamentos que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5, inductores moderados de CYP3A4 y productos de toronja/jugo de toronja/carambola deben suspenderse al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con sonidegib.

• Enfermedades autoinmunes activas que hayan requerido modificaciones del tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o que requieran esteroides sistémicos crónicos o agentes inmunosupresores.
• Requerimiento de corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios equivalentes a prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores = < 14 días antes del registro.

NOTA: Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios equivalentes a prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.

• Esperanza de vida < 3 meses.
• Metástasis del sistema nervioso central que no son tratadas, son sintomáticas o requieren esteroides.

NOTA: Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas estables son elegibles. Las metástasis tratadas estables se definen de la siguiente manera:

• No hay evidencia de progresión durante >= 8 semanas en las imágenes del cerebro (ya sea resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada [TC]).
• Sin uso de corticosteroides para metástasis cerebrales durante >= 2 semanas antes de la aleatorización.

• >= 8 semanas desde la finalización del tratamiento definitivo para las metástasis cerebrales.

  • Cualquiera de las siguientes terapias previas:
• Cirugía mayor =< 4 semanas antes de la inscripción.
• Recibió cualquier fármaco experimental o terapia antineoplásica = < 4 semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio

• Recibió una vacuna viva = < 30 días antes del registro

  • Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
  • EA en curso debido a un tratamiento previo que no se recuperó a =< grado 1 por CTCAE o al inicio, a menos que no sea clínicamente significativo y/o estable con terapia de apoyo