Sonidegib en Pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Meetbare ziekte volgens RECIST-criteria.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1.
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3 (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine =< ULN (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met leveraandoening) (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Creatininefosfokinase (CK) =< 2,5 x ULN (verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (verkregen =< 28 dagen voor registratie).
• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor personen in de vruchtbare leeftijd.
• Patiënten die zwanger kunnen worden stemmen ermee in om twee vormen van medisch goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 20 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd stemmen ermee in om condooms te gebruiken, zelfs na vasectomie, om mogelijke blootstelling aan het geneesmiddel aan de partner te voorkomen tijdens het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 8 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie).
• Bereid om bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden.
• Moet in staat zijn capsules door te slikken en geen significante verslechtering van de gastro-intestinale absorptie hebben.
• Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven.

• DEEL A (DOSIS ESCALATIE): Patiënt moet voldoen aan alle subsets in een van de volgende:

  • Patiënten met NSCLC.

    • Pathologisch bevestigde gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
    • Patiënten met EGFR-, ALK- of BRAF-genomische afwijkingen moeten ook eerdere door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde gerichte therapieën hebben gekregen en er vooruitgang mee hebben geboekt

  • Melanoma.

    • Inoperabel of gemetastaseerd melanoom.

      • OPMERKING: Eerdere behandeling met PD-1/PD-L1 checkpointremmers is toegestaan.

  • Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC):

    • Terugkerende of gemetastaseerde HNSCC met ziekteprogressie tijdens of na eerdere platinabevattende chemotherapie.

      • OPMERKING: Eerdere behandeling met PD-1/PD-L1 checkpointremmers is toegestaan.

  • Urotheelcarcinoom (lokaal gevorderd of gemetastaseerd).

    • Nieuw gediagnosticeerde patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine. OF
    • Progressie tijdens of binnen 12 maanden na behandeling met een platinabevattend middel.

  • Microsatelliet instabiliteit-hoge (MSI-H) kanker.

    • Inoperabele of gemetastaseerde solide tumoren die vorderden na eerdere behandeling en MSI-H of mismatch repair deficiënt zijn.
    • Geen bevredigende alternatieve behandelingsopties beschikbaar. Voor colorectale kanker moet progressie zijn opgetreden na behandeling met fluoropyramidine, oxaliplatine en irinotecan.

  • Adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang

    • Lokaal gevorderde of gemetastaseerde tumoren die PD-L1 tot expressie brengen, zoals blijkt uit een gecombineerde positieve score (>= 1) met behulp van de PD-L1 immunohistochemie (IHC) 223C pharmDx-test (Dako).
    • Ziekteprogressie op 2 of meer eerdere systemische therapieën.

• DEEL B (DOSISUITBREIDING) COHORT A: Terugkerende of gemetastaseerde HNSCC

  • Pathologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd HNSCC

  • Ziekteprogressie op of na platinabevattende chemotherapie

    • OPMERKING: Eerdere behandeling met PD-1/PD-L1 checkpointremmers is toegestaan.

• DEEL B (DOSISUITBREIDING) COHORT B: Refractair NSCLC.

  • Pathologisch bevestigde gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

  • Ziekteprogressie op >= 1 eerdere lijn van systemische therapie.

    • OPMERKING: Eerdere behandeling met PD-1/PD-L1 checkpointremmers is toegestaan.
  • Patiënten met EGFR-, ALK- of BRAF-genomische afwijkingen moeten ook eerder door de FDA goedgekeurde gerichte therapieën hebben ondergaan en vooruitgang hebben geboekt.

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een middel betrokken is waarvan bekend is dat het genotoxische, mutagene en teratogene effecten heeft:

  • Zwangere personen.
  • Verpleegkundige personen.
  • Personen in de vruchtbare leeftijd en met partners in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken.
• CTCAE >= graad 3 behandelingsgerelateerde bijwerking (TEAE) van eerdere checkpoint-remmer, TEAE waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn, of definitieve stopzetting van de behandeling vanwege toxiciteit.
• Neuromusculaire aandoeningen (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie), of een voorgeschiedenis van rabdomyolyse.

• Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse veroorzaken, waaronder statines.

  • OPMERKING: Patiënten die dergelijke medicijnen gebruiken, moeten ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling met sonidegib worden gestaakt. Als een middel nodig is om de lipiden onder controle te houden, kan pravastatine met de nodige voorzichtigheid worden gegeven.
• Sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5, matige inductoren van CYP3A4 en/of pompelmoes-/pompelmoessap of starfruitproducten krijgen die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met sonidegib wordt gestart.

OPMERKING: Medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers of -inductoren zijn, matige inductoren van CYP3A4, en grapefruit/pompelmoessap/starfruitproducten moeten ten minste 4 weken vóór aanvang van de behandeling met sonidegib worden gestaakt.

• Actieve auto-immuunziekten waarvoor in de afgelopen 3 maanden systemische behandelingsaanpassingen nodig waren of waarvoor chronische systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn.
• Vereiste voor systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.

OPMERKING: Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses >10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

• Levensverwachting < 3 maanden.
• Metastasen van het centrale zenuwstelsel die onbehandeld, symptomatisch zijn of steroïden vereisen.

OPMERKING: Patiënten met een voorgeschiedenis van stabiel behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking. Stabiel behandelde metastasen worden als volgt gedefinieerd:

• Geen bewijs van progressie gedurende >= 8 weken bij beeldvorming van de hersenen (magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of computertomografie [CT]-scan).
• Geen gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen >= 2 weken voor randomisatie.

• >= 8 weken na definitieve behandeling van hersenmetastasen.

  • Een van de volgende eerdere therapieën:
• Grote operatie =< 4 weken voor aanmelding.
• Experimentele medicijnen of antineoplastische therapie ontvangen =< 4 weken voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Levend vaccin gekregen =< 30 dagen voor registratie

  • Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.
  • Aanhoudende AE ​​als gevolg van eerdere behandeling niet hersteld tot =< graad 1 per CTCAE of baseline tenzij klinisch niet-significant en/of stabiel met ondersteunende therapie