Sonidegib e Pembrolizumab no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Doença mensurável pelos critérios RECIST.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta =< LSN (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático) (obtido =< 28 dias antes do registro).
• Creatinina fosfoquinase (CK) =< 2,5 x LSN (obtido =< 28 dias antes do registro).
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 50 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtida =< 28 dias antes do registro).
• Teste de gravidez de soro negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar.
• As pacientes com potencial para engravidar concordam em usar duas formas de contracepção medicamente aprovadas enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por 20 meses após a última dose do medicamento do estudo. Pacientes com parceiros com potencial para engravidar concordam em usar preservativos, mesmo após a vasectomia, para evitar a possível exposição do parceiro ao medicamento durante o medicamento do estudo e por 8 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo).
• Disposto a fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa correlata.
• Deve ser capaz de engolir cápsulas e não ter prejuízo significativo na absorção gastrointestinal.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado.

• PARTE A (ESCALAÇÃO DA DOSE): O paciente deve satisfazer todos os subconjuntos em um dos seguintes:

  • Pacientes com NSCLC.

    • Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático confirmado patologicamente.
    • Pacientes com anormalidades genômicas de EGFR, ALK ou BRAF também devem ter recebido e progredido em terapias direcionadas aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA)

  • Melanoma.

    • Melanoma irressecável ou metastático.

      • NOTA: O tratamento anterior usando inibidores do ponto de verificação PD-1/PD-L1 é permitido.

  • Câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC):

    • HNSCC recorrente ou metastático com progressão da doença durante ou após quimioterapia anterior contendo platina.

      • NOTA: O tratamento anterior usando inibidores do ponto de verificação PD-1/PD-L1 é permitido.

  • Carcinoma urotelial (localmente avançado ou metastático).

    • Pacientes inelegíveis para cisplatina recém-diagnosticados. OU
    • Progressão durante ou dentro de 12 meses de tratamento com agente contendo platina.

  • Câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H).

    • Tumores sólidos irressecáveis ​​ou metastáticos que progrediram no tratamento anterior e são MSI-H ou reparo de incompatibilidade deficiente.
    • Não há opções de tratamento alternativas satisfatórias disponíveis. Para câncer colorretal, deve ter progredido após o tratamento com fluoropiramidina, oxaliplatina e irinotecano.

  • Adenocarcinoma da junção gástrica ou gastroesofágica

    • Tumores localmente avançados ou metastáticos que expressam PD-L1 conforme evidenciado por uma pontuação positiva combinada (>= 1) usando o teste PD-L1 imunohistoquímico (IHC) 223C pharmDx (Dako).
    • Progressão da doença em 2 ou mais terapias sistêmicas anteriores.

• PARTE B (EXPANSÃO DE DOSE) COORTE A: HNSCC recorrente ou metastático

  • HNSCC recorrente ou metastático confirmado patologicamente

  • Progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina

    • NOTA: O tratamento anterior usando inibidores do ponto de verificação PD-1/PD-L1 é permitido.

• PARTE B ( EXPANSÃO DE DOSE) COORTE B: NSCLC refratário.

  • Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático confirmado patologicamente.

  • Progressão da doença em >= 1 linha anterior de terapia sistêmica.

    • NOTA: O tratamento anterior usando inibidores do ponto de verificação PD-1/PD-L1 é permitido.
  • Pacientes com anormalidades genômicas de EGFR, ALK ou BRAF também devem ter recebido e progredido em terapias direcionadas aprovadas pela FDA anteriormente.

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente que tem efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos:

  • Pessoas grávidas.
  • Pessoas de enfermagem.
  • Pessoas com potencial para engravidar e com parceiros com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados.
• CTCAE >= evento adverso emergente do tratamento (TEAE) de grau 3 para inibidor do checkpoint anterior, TEAE que requer corticosteróides sistêmicos ou descontinuação permanente do tratamento devido a toxicidade.
• Distúrbios neuromusculares (ex. miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou história de rabdomiólise.

• Tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, incluindo estatinas.

  • NOTA: Os pacientes que tomam esses medicamentos devem ser descontinuados pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com sonidegib. Se for necessário um agente para controlar os lipídios, a pravastatina pode ser administrada com cautela.
• A receber inibidores ou indutores fortes do CYP3A4/5, indutores moderados do CYP3A4 e/ou toranja/sumo de toranja ou produtos de carambola que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com sonidegib.

NOTA: Os medicamentos que são inibidores ou indutores fortes do CYP3A4/5, indutores moderados do CYP3A4 e produtos de toranja/suco de toranja/carambola devem ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento com sonidegib.

• Doenças autoimunes ativas que exigiram modificações no tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou que requerem esteróides sistêmicos crônicos ou agentes imunossupressores.
• Requisito de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores = < 14 dias antes do registro.

OBSERVAÇÃO: esteroides tópicos ou inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal >10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

• Expectativa de vida < 3 meses.
• Metástases do sistema nervoso central não tratadas, sintomáticas ou que requerem esteroides.

NOTA: Pacientes com histórico de metástases cerebrais tratadas estáveis ​​são elegíveis. As metástases tratadas estáveis ​​são definidas da seguinte forma:

• Nenhuma evidência de progressão por >= 8 semanas na imagem cerebral (ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]).
• Nenhum uso de corticosteroide para metástases cerebrais por >= 2 semanas antes da randomização.

• >= 8 semanas após a conclusão do tratamento definitivo para metástases cerebrais.

  • Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:
• Cirurgia de grande porte = < 4 semanas antes do registro.
• Recebeu qualquer medicamento experimental ou terapia antineoplásica = < 4 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo

• Recebeu uma vacina viva =< 30 dias antes do registro

  • Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
  • EA contínuo devido a tratamento anterior não recuperado para =< grau 1 por CTCAE ou basal, a menos que clinicamente não significativo e/ou estável com terapia de suporte