Sonidegib och Pembrolizumab vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 eller 1.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3 (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin =< ULN (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartattransaminas (ASAT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med leverpåverkan) (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Kreatininfosfokinas (CK) =< 2,5 x ULN (erhållet =< 28 dagar före registrering).
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (erhållen =< 28 dagar före registrering).
• Negativt serumgraviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för personer i fertil ålder.
• Patienter i fertil ålder går med på att använda två former av medicinskt godkända preventivmedel medan de tar studieläkemedlet och i 20 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Patienter med partners i fertil ålder går med på att använda kondom, även efter vasektomi, för att undvika potentiell läkemedelsexponering för partner under studieläkemedlet och i 8 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien).
• Villig att ge blodprover för korrelativa forskningsändamål.
• Måste kunna svälja kapslar och inte ha någon signifikant försämring av gastrointestinal absorption.
• Vill och kan ge informerat samtycke.

• DEL A (DOSEKALERING): Patienten måste uppfylla alla delmängder i något av följande:

  • Patienter med NSCLC.

    • Patologiskt bekräftad metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
    • Patienter med genomiska EGFR-, ALK- eller BRAF-avvikelser måste också ha fått och utvecklats med tidigare Food and Drug Administration (FDA)-godkända riktade terapier

  • Melanom.

    • Inoperabelt eller metastaserande melanom.

      • OBS: Tidigare behandling med PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare är tillåten.

  • Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC):

    • Återkommande eller metastaserande HNSCC med sjukdomsprogression på eller efter tidigare platina-innehållande kemoterapi.

      • OBS: Tidigare behandling med PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare är tillåten.

  • Uroteliala karcinom (lokalt avancerade eller metastaserande).

    • Nydiagnostiserade cisplatin-olämpliga patienter. ELLER
    • Progression under eller inom 12 månader efter behandling med platinainnehållande medel.

  • Microsatellite instability-high (MSI-H) cancer.

    • Icke-opererbara eller metastaserande solida tumörer som utvecklats vid tidigare behandling och som är MSI-H eller bristfällig reparation.
    • Det finns inga tillfredsställande alternativa behandlingsalternativ. För kolorektal cancer, måste ha utvecklats efter behandling med fluoropyramidin, oxaliplatin och irinotekan.

  • Gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom

    • Lokalt avancerade eller metastaserande tumörer som uttrycker PD-L1, vilket framgår av en kombinerad positiv poäng (>= 1) med PD-L1 immunhistokemi (IHC) 223C pharmDx-test (Dako).
    • Sjukdomsprogression på 2 eller flera tidigare systemiska terapier.

• DEL B (DOSUVIDATION) KOHORT A: Återkommande eller metastaserande HNSCC

  • Patologiskt bekräftad återkommande eller metastaserande HNSCC

  • Sjukdomsprogression på eller efter platina-innehållande kemoterapi

    • OBS: Tidigare behandling med PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare är tillåten.

• DEL B (DOSEXPANSION) KOHORT B: Refraktär NSCLC.

  • Patologiskt bekräftad metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

  • Sjukdomsprogression på >= 1 tidigare linje av systemisk terapi.

    • OBS: Tidigare behandling med PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare är tillåten.
  • Patienter med genomiska EGFR-, ALK- eller BRAF-avvikelser måste också ha fått och utvecklats på tidigare FDA-godkända riktade terapier.

Exklusions kriterier:

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett medel som har kända genotoxiska, mutagena och teratogena effekter:

  • Gravida personer.
  • Vårdande personer.
  • Personer i fertil ålder och med partners i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel.
• CTCAE >= grad 3 behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) till tidigare checkpoint-hämmare, TEAE som kräver systemiska kortikosteroider eller permanent avbrytande av behandlingen på grund av toxicitet.
• Neuromuskulära störningar (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros och spinal muskelatrofi), eller en historia av rabdomyolys.

• Samtidig behandling med läkemedel som är kända för att orsaka rabdomyolys, inklusive statiner.

  • OBS: Patienter som tar sådana mediciner måste avbrytas minst 2 veckor innan behandling med sonidegib påbörjas. Om ett medel för att kontrollera lipider krävs, kan pravastatin ges med försiktighet.
• Får starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5, måttliga inducerare av CYP3A4 och/eller grapefrukt/grapefruktjuice eller starfruktprodukter som inte kan avbrytas innan behandling med sonidegib påbörjas.

OBS: Läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare eller inducerare, måttliga inducerare av CYP3A4 och grapefrukt/grapefruktjuice/starfruktprodukter bör avbrytas minst 4 veckor innan behandling med sonidegib påbörjas.

• Aktiva autoimmuna sjukdomar som har krävt systemiska behandlingsmodifieringar under de senaste 3 månaderna eller som kräver kroniska systemiska steroider eller immunsuppressiva medel.
• Krav på systemiska kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel =< 14 dagar före registrering.

OBS: Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser >10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

• Förväntad livslängd < 3 månader.
• Metastaser i centrala nervsystemet som är obehandlade, symtomatiska eller kräver steroider.

OBS: Patienter med anamnes på stabila behandlade hjärnmetastaser är berättigade. Stabila behandlade metastaser definieras enligt följande:

• Inga tecken på progression i >= 8 veckor på hjärnavbildning (antingen magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]-skanning).
• Ingen kortikosteroidanvändning för hjärnmetastaser i >= 2 veckor före randomisering.

• >= 8 veckor efter avslutad definitiv behandling för hjärnmetastaser.

  • Någon av följande tidigare behandlingar:
• Stor operation =< 4 veckor före registrering.
• Fick några experimentella läkemedel eller antineoplastisk behandling =< 4 veckor innan den första dosen av studiebehandlingen fick

• Fick ett levande vaccin =< 30 dagar före registrering

  • Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.
  • Pågående biverkningar på grund av tidigare behandling som inte återhämtat sig till =< grad 1 per CTCAE eller baslinje såvida inte kliniskt obetydlig och/eller stabil med stödjande terapi