Sonidegib og Pembrolizumab til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Målbar sygdom ved RECIST kriterier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1.
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (opnået =< 28 dage før registrering).
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3 (opnået =< 28 dage før registrering).
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (opnået =< 28 dage før registrering).
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN (opnået =< 28 dage før registrering).
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning) (opnået =< 28 dage før registrering).
• Kreatininfosfokinase (CK) =< 2,5 x ULN (opnået =< 28 dage før registrering).
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen (opnået =< 28 dage før registrering).
• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for personer i den fødedygtige alder.
• Patienter i den fødedygtige alder accepterer at bruge to former for medicinsk godkendt prævention, mens de tager undersøgelseslægemidlet og i 20 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter med partnere i den fødedygtige alder accepterer at bruge kondomer, selv efter vasektomi, for at undgå potentiel lægemiddeleksponering for partneren under undersøgelseslægemidlet og i 8 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Villig til at vende tilbage til indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen).
• Villig til at give blodprøver til korrelative forskningsformål.
• Skal kunne sluge kapsler og ikke have nogen væsentlig svækkelse af mave-tarm-absorptionen.
• Villig og i stand til at give informeret samtykke.

• DEL A (DOSESEKALERING): Patienten skal opfylde alle undergrupper i en af ​​følgende:

  • Patienter med NSCLC.

    • Patologisk bekræftet metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
    • Patienter med EGFR-, ALK- eller BRAF-genomiske abnormiteter skal også have modtaget og udviklet sig med tidligere Food and Drug Administration (FDA)-godkendte målrettede behandlinger

  • Melanom.

    • Uoperabelt eller metastatisk melanom.

      • BEMÆRK: Tidligere behandling med PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmere er tilladt.

  • Planocellulær kræft i hoved og hals (HNSCC):

    • Tilbagevendende eller metastatisk HNSCC med sygdomsprogression på eller efter forudgående platinholdig kemoterapi.

      • BEMÆRK: Tidligere behandling med PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmere er tilladt.

  • Urothelial carcinom (lokalt fremskreden eller metastatisk).

    • Nydiagnosticerede cisplatin-ikke-kvalificerede patienter. ELLER
    • Progression under eller inden for 12 måneders behandling med platinholdigt middel.

  • Mikrosatellit-instabilitet-høj (MSI-H) kræft.

    • Ikke-operable eller metastatiske solide tumorer, der udviklede sig ved tidligere behandling og er MSI-H eller mangelfuld reparation.
    • Der findes ingen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder. For tyktarmskræft skal være udviklet efter behandling med fluoropyramidin, oxaliplatin og irinotecan.

  • Gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom

    • Lokalt fremskredne eller metastatiske tumorer, der udtrykker PD-L1 som bevist af en kombineret positiv score (>= 1) ved brug af PD-L1 immunhistokemi (IHC) 223C pharmDx-test (Dako).
    • Sygdomsprogression på 2 eller flere tidligere systemiske behandlinger.

• DEL B (DOSEKPANSION) KOHORT A: Tilbagevendende eller metastatisk HNSCC

  • Patologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk HNSCC

  • Sygdomsprogression på eller efter platinholdig kemoterapi

    • BEMÆRK: Tidligere behandling med PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmere er tilladt.

• DEL B (DOSEKSPANSION) KOHORT B: Ildfast NSCLC.

  • Patologisk bekræftet metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

  • Sygdomsprogression på >= 1 tidligere linje af systemisk terapi.

    • BEMÆRK: Tidligere behandling med PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmere er tilladt.
  • Patienter med genomiske EGFR-, ALK- eller BRAF-abnormiteter skal også have modtaget og udviklet sig med tidligere FDA-godkendte målrettede behandlinger.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et middel, der har kendt genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger:

  • Gravide personer.
  • Sygeplejersker.
  • Personer i den fødedygtige alder og med partnere i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention.
• CTCAE >= grad 3 behandling-emergent adverse event (TEAE) til tidligere checkpoint-hæmmer, TEAE, der kræver systemiske kortikosteroider, eller permanent behandlingsophør på grund af toksicitet.
• Neuromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller en historie med rabdomyolyse.

• Samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rabdomyolyse, herunder statiner.

  • BEMÆRK: Patienter, der tager sådanne lægemidler, skal seponeres mindst 2 uger før påbegyndelse af sonidegib-behandling. Hvis et middel til at kontrollere lipider er påkrævet, kan pravastatin gives med forsigtighed.
• Modtagelse af stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, moderate inducere af CYP3A4 og/eller grapefrugt/grapefrugtjuice eller starfruit-produkter, som ikke kan seponeres før behandling med sonidegib påbegyndes.

BEMÆRK: Medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere eller inducere, moderate inducere af CYP3A4 og grapefrugt/grapefrugtjuice/starffrugtprodukter bør seponeres mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling med sonidegib.

• Aktive autoimmune sygdomme, der har krævet systemiske behandlingsmodifikationer inden for de seneste 3 måneder, eller som kræver kroniske systemiske steroider eller immunsuppressive midler.
• Krav til systemiske kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin =< 14 dage før registrering.

BEMÆRK: Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser >10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

• Forventet levetid < 3 måneder.
• Centralnervesystemets metastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver steroider.

BEMÆRK: Patienter med anamnese med stabile behandlede hjernemetastaser er kvalificerede. Stabile behandlede metastaser er defineret som følger:

• Ingen tegn på progression i >= 8 uger på hjernebilleddannelse (enten magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]-scanning).
• Ingen kortikosteroidbrug til hjernemetastaser i >= 2 uger før randomisering.

• >= 8 uger fra afslutning af endelig behandling for hjernemetastaser.

  • Enhver af følgende tidligere behandlinger:
• Større operation =< 4 uger før registrering.
• Modtaget eksperimentelle lægemidler eller anti-neoplastisk behandling =< 4 uger før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling

• Modtaget en levende vaccine =< 30 dage før registrering

  • Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
  • Igangværende AE ​​på grund af tidligere behandling ikke genvundet til =< grad 1 pr. CTCAE eller baseline, medmindre det er klinisk ikke-signifikant og/eller stabilt med understøttende terapi