Sonidegib et Pembrolizumab dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Maladie mesurable selon les critères RECIST.
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (obtenue =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/mm^3 (obtenu =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3 (obtenu =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe =< LSN (obtenue =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique) (obtenus =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Créatinine phosphokinase (CK) = < 2,5 x LSN (obtenue = < 28 jours avant l'enregistrement).
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 50 ml/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault (obtenue =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription, pour les personnes en âge de procréer uniquement.
• Les patientes en âge de procréer acceptent d'utiliser deux formes de contraception médicalement approuvées pendant la prise du médicament à l'étude et pendant 20 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes ayant des partenaires en âge de procréer acceptent d'utiliser des préservatifs, même après une vasectomie, pour éviter une exposition potentielle au médicament du partenaire pendant le médicament à l'étude et pendant les 8 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude).
• Disposé à fournir des échantillons de sang à des fins de recherche corrélative.
• Doit être capable d'avaler des gélules et ne présenter aucune altération significative de l'absorption gastro-intestinale.
• Disposé et capable de fournir un consentement éclairé.

• PARTIE A (AUGMENTATION DE LA DOSE) : Le patient doit satisfaire à tous les sous-ensembles dans l'un des éléments suivants :

  • Patients atteints de NSCLC.

    • Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique confirmé pathologiquement.
    • Les patients présentant des anomalies génomiques EGFR, ALK ou BRAF doivent également avoir reçu et progressé avec des thérapies ciblées approuvées par la Food and Drug Administration (FDA)

  • Mélanome.

    • Mélanome non résécable ou métastatique.

      • REMARQUE : Un traitement antérieur utilisant des inhibiteurs de point de contrôle PD-1/PD-L1 est autorisé.

  • Cancer épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) :

    • HNSCC récurrent ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie antérieure contenant du platine.

      • REMARQUE : Un traitement antérieur utilisant des inhibiteurs de point de contrôle PD-1/PD-L1 est autorisé.

  • Carcinome urothélial (localement avancé ou métastatique).

    • Patients inéligibles au cisplatine nouvellement diagnostiqués. OU ALORS
    • Progression pendant ou dans les 12 mois suivant le traitement avec un agent contenant du platine.

  • Cancer à instabilité microsatellite élevée (MSI-H).

    • Tumeurs solides non résécables ou métastatiques qui ont progressé lors d'un traitement antérieur et qui sont déficientes en MSI-H ou en réparation des mésappariements.
    • Pas d'options de traitement alternatives satisfaisantes disponibles. Pour le cancer colorectal, doit avoir progressé après un traitement par fluoropyramidine, oxaliplatine et irinotécan.

  • Adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-oesophagienne

    • Tumeurs localement avancées ou métastatiques qui expriment PD-L1, comme en témoigne un score positif combiné (>= 1) à l'aide du test PD-L1 immunohistochimie (IHC) 223C pharmDx (Dako).
    • Progression de la maladie sur 2 traitements systémiques antérieurs ou plus.

• PARTIE B (DOSE EXPANSION) COHORT A : HNSCC récurrent ou métastatique

  • HNSCC récurrent ou métastatique confirmé pathologiquement

  • Progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine

    • REMARQUE : Un traitement antérieur utilisant des inhibiteurs de point de contrôle PD-1/PD-L1 est autorisé.

• PARTIE B (EXTENSION DE DOSE) COHORTE B : NSCLC réfractaire.

  • Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique confirmé pathologiquement.

  • Progression de la maladie sur >= 1 ligne antérieure de traitement systémique.

    • REMARQUE : Un traitement antérieur utilisant des inhibiteurs de point de contrôle PD-1/PD-L1 est autorisé.
  • Les patients présentant des anomalies génomiques EGFR, ALK ou BRAF doivent également avoir reçu et progressé sur des thérapies ciblées approuvées par la FDA.

Critère d'exclusion:

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent qui a des effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes connus :

  • Personnes enceintes.
  • Personnes soignantes.
  • Personnes en âge de procréer et ayant des partenaires en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate.
• CTCAE > événement indésirable survenu pendant le traitement (TEAE) de grade 3 lié à un inhibiteur de point de contrôle antérieur, TEAE nécessitant des corticostéroïdes systémiques ou arrêt définitif du traitement en raison d'une toxicité.
• Troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale), ou un antécédent de rhabdomyolyse.

• Traitement concomitant avec des médicaments reconnus pour provoquer une rhabdomyolyse, y compris les statines.

  • REMARQUE : Les patients prenant de tels médicaments doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par le sonidégib. Si un agent pour contrôler les lipides est nécessaire, la pravastatine peut être administrée avec prudence.
• Recevoir des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4/5, des inducteurs modérés du CYP3A4 et/ou des produits à base de pamplemousse/jus de pamplemousse ou de carambole qui ne peuvent pas être interrompus avant de commencer le traitement par le sonidégib.

REMARQUE : Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5, des inducteurs modérés du CYP3A4 et les produits à base de pamplemousse/jus de pamplemousse/carambole doivent être arrêtés au moins 4 semaines avant le début du traitement par le sonidégib.

• Maladies auto-immunes actives qui ont nécessité des modifications de traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou qui nécessitent des stéroïdes systémiques chroniques ou des agents immunosuppresseurs.
• Nécessité de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs = < 14 jours avant l'inscription.

REMARQUE : Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

• Espérance de vie < 3 mois.
• Métastases du système nerveux central non traitées, symptomatiques ou nécessitant des stéroïdes.

REMARQUE : Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales traitées stables sont éligibles. Les métastases traitées stables sont définies comme suit :

• Aucun signe de progression pendant >= 8 semaines à l'imagerie cérébrale (soit l'imagerie par résonance magnétique [IRM] ou la tomodensitométrie [TDM]).
• Aucune utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales pendant >= 2 semaines avant la randomisation.

• >= 8 semaines à compter de la fin du traitement définitif des métastases cérébrales.

  • L'un des traitements antérieurs suivants :
• Chirurgie majeure =< 4 semaines avant l'inscription.
• A reçu des médicaments expérimentaux ou un traitement anti-néoplasique = < 4 semaines avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude

• A reçu un vaccin vivant =< 30 jours avant l'inscription

  • Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
  • EI en cours en raison d'un traitement antérieur non récupéré à =< grade 1 selon le CTCAE ou la ligne de base, sauf si cliniquement non significatif et/ou stable avec un traitement de soutien