Sonidegib és pembrolizumab előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• RECIST kritériumok szerint mérhető betegség.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0 vagy 1.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (megszerzett = < 28 nappal a regisztráció előtt).
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3 (megszerzett = < 28 nappal a regisztráció előtt).
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (megszerzett = < 28 nappal a regisztráció előtt).
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY direkt bilirubin =< ULN (megszerzett = < 28 nappal a regisztráció előtt).
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-transzamináz (AST) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN májérintett betegeknél) (=< 28 nappal a regisztráció előtt szerezték meg).
• Kreatinin-foszfokináz (CK) = < 2,5 x ULN (megszerzett = < 28 nappal a regisztráció előtt).
• A szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance >= 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (megszerzett = < 28 nappal a regisztráció előtt).
• Negatív szérum terhességi tesztet végeztek = < 7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes korú személyek számára.
• A fogamzóképes korú betegek vállalják, hogy kétféle, orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlási módot alkalmaznak a vizsgált gyógyszer szedése alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 20 hónapig. A fogamzóképes partnerekkel rendelkező betegek vállalják, hogy még vazektómia után is óvszert használnak, hogy elkerüljék a partner potenciális gyógyszerexpozícióját a vizsgált gyógyszer alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 8 hónapig.
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában).
• Hajlandó vérmintát adni korrelatív kutatási célokra.
• Lenyelnie kell a kapszulákat, és nem kell jelentős mértékben károsodnia a gyomor-bélrendszeri felszívódásban.
• Hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni.

• A. RÉSZ (ADAGEMELÉS): A páciensnek meg kell felelnie a következők valamelyikének:

  • NSCLC-ben szenvedő betegek.

    • Patológiailag igazolt metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC).
    • Az EGFR, ALK vagy BRAF genomiális rendellenességekben szenvedő betegeknek előzetesen az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jóváhagyott célzott terápiákban kell részesülniük, és azokon előrehaladtak.

  • Melanóma.

    • Nem reszekálható vagy áttétes melanoma.

      • MEGJEGYZÉS: A PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont inhibitorokkal végzett korábbi kezelés megengedett.

  • Fej-nyaki laphámsejtes rák (HNSCC):

    • Ismétlődő vagy metasztatikus HNSCC a betegség progressziójával korábbi platinatartalmú kemoterápia során vagy azt követően.

      • MEGJEGYZÉS: A PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont inhibitorokkal végzett korábbi kezelés megengedett.

  • Urotheliális karcinóma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus).

    • Újonnan diagnosztizált ciszplatinra nem jogosult betegek. VAGY
    • Progresszió a platinatartalmú szerrel végzett kezelés alatt vagy az azt követő 12 hónapon belül.

  • Mikroszatellit-instabilitás magas (MSI-H) rák.

    • Nem reszekálható vagy metasztatikus szolid tumorok, amelyek a korábbi kezelés során előrehaladtak, és MSI-H vagy mismatch repair hiányosak.
    • Nem állnak rendelkezésre kielégítő alternatív kezelési lehetőségek. A vastagbélrák esetében előrehaladottnak kell lennie a fluoropiramidinnel, oxaliplatinnal és irinotekánnal végzett kezelést követően.

  • Gyomor- vagy gastrooesophagealis junction adenocarcinoma

    • Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus daganatok, amelyek PD-L1-et expresszálnak, amint azt a PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 223C pharmDx teszt (Dako) kombinált pozitív pontszáma (>= 1) bizonyítja.
    • A betegség progressziója 2 vagy több korábbi szisztémás terápia mellett.

• B RÉSZ (DÓZISBŐVÍTÉS) A KOHORSZ: Ismétlődő vagy metasztatikus HNSCC

  • Patológiailag igazolt visszatérő vagy metasztatikus HNSCC

  • A betegség progressziója platinatartalmú kemoterápia alatt vagy után

    • MEGJEGYZÉS: A PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont inhibitorokkal végzett korábbi kezelés megengedett.

• B RÉSZ (DÓZISBŐVÍTÉS) B KOHORSZ: Tűzálló NSCLC.

  • Patológiailag igazolt metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC).

  • A betegség progressziója >= 1 korábbi szisztémás terápia során.

    • MEGJEGYZÉS: A PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont inhibitorokkal végzett korábbi kezelés megengedett.
  • Az EGFR-, ALK- vagy BRAF-genomiális rendellenességekben szenvedő betegeknek előzetesen, az FDA által jóváhagyott célzott terápiákban is részesülniük kell, és azokon előrehaladtak.

Kizárási kritériumok:

• Az alábbiak bármelyike, mivel ez a vizsgálat olyan ágenst foglal magában, amely ismert genotoxikus, mutagén és teratogén hatással rendelkezik:

  • Terhes személyek.
  • Ápoló személyek.
  • Fogamzóképes korú személyek és olyan fogamzóképes élettársak, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.
• CTCAE >= 3. fokozatú kezelés okozta nemkívánatos esemény (TEAE) az előzetes ellenőrzési pont gátlóhoz, szisztémás kortikoszteroidokat igénylő TEAE vagy toxicitás miatti kezelés végleges leállítása.
• Neuromuszkuláris rendellenességek (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amyotrophiás laterális szklerózis és spinális izomsorvadás), vagy a kórelőzményben szereplő rhabdomyolysis.

• Egyidejű kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy rabdomiolízist okoznak, beleértve a sztatinokat is.

  • MEGJEGYZÉS: Az ilyen gyógyszereket szedő betegeket legalább 2 héttel a sonidegib-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni. Ha lipidszint szabályozására van szükség, a pravasztatin óvatosan adható.
• A CYP3A4/5 erős inhibitorai vagy induktorai, a CYP3A4 mérsékelten induktorai és/vagy a grapefruit/grapefruitlé vagy a csillaggyümölcsből készült termékek szedése, amelyeket nem lehet abbahagyni a sonidegib-kezelés megkezdése előtt.

MEGJEGYZÉS: Az erős CYP3A4/5 inhibitorok vagy induktorok, a CYP3A4 mérsékelten induktorai, valamint a grapefruit/grapefruitlé/csillaggyümölcs-készítmények szedését legalább 4 héttel a sonidegib-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni.

• Aktív autoimmun betegségek, amelyek szisztémás kezelésmódosítást igényeltek az elmúlt 3 hónapban, vagy amelyek krónikus szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényelnek.
• Szisztémás kortikoszteroidok (> 10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerek szükséglete = < 14 nappal a regisztráció előtt.

MEGJEGYZÉS: Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek.

• Várható élettartam < 3 hónap.
• Központi idegrendszeri áttétek, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy szteroidokat igényelnek.

MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akiknek az anamnézisében stabilan kezelt agyi metasztázisok szerepelnek, jogosultak. A stabilan kezelt metasztázisok meghatározása a következő:

• Az agyi képalkotáson (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfiás [CT] vizsgálat) több mint 8 hétig nincs bizonyíték a progresszióra.
• A randomizálás előtt 2 hétig nem alkalmaztak kortikoszteroidot agyi metasztázisok kezelésére.

• >= 8 hét az agyi metasztázisok végleges kezelésének befejezése után.

  • Az alábbi korábbi terápiák bármelyike:
• Nagy műtét = < 4 héttel a regisztráció előtt.
• bármilyen kísérleti gyógyszert vagy daganatellenes terápiát kapott =< 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt

• Élő vakcinát kapott = < 30 nappal a regisztráció előtt

  • Egyidejű szisztémás betegségek vagy más súlyos egyidejű betegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a pácienst a vizsgálatba való felvételre, vagy jelentősen megzavarnák az előírt kezelési rendek biztonságosságának és toxicitásának megfelelő értékelését.
  • A korábbi kezelés miatt fennálló, folyamatban lévő mellékhatások nem gyógyultak fel =< 1-es fokozatra CTCAE-nként vagy kiindulási állapotonként, kivéve, ha klinikailag nem szignifikáns és/vagy szupportív terápia mellett stabil